Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von APL-101 mit Frontline-Osimertinib bei Patienten mit EGFR-mutiertem metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit TKI-sensitiver EGFR-Mutation durch CLIA-zertifiziertes Labor.
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 mit mindestens einer für eine Stanzbiopsie zugänglichen Läsion.
• Planen, eine Behandlung mit dem Behandlungsstandard Osimertinib 80 mg einmal täglich zu beginnen. Um die Behandlung mit Osimertinib + APL-101 fortzusetzen, müssen die Patienten mindestens 8 und nicht mehr als 12 Wochen SOC-Osimertinib ohne Krankheitsprogression erhalten haben.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dL (transfundiertes Hgb erlaubt)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL oder ≤ 26 µmol/L
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) (≤ 5,0 x IULN bei Lebermetastasen)
  • Kreatinin ≤2 x IULN oder Kreatinin-Clearance berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel ≥60 ml/min
  • Serumkalzium (nach Korrektur des Albuminspiegels) ≤ IULN
  • Serum-Phosphor ≤ IULN
• Die Auswirkungen von APL-101 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und für die Dauer der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Osimertinib in der metastasierten Umgebung (außer Osimertinib, das unmittelbar vor und während des Einschreibungszeitraums gegeben wurde). Eine vorherige Behandlung mit Chemotherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder Erstlinien-Metastasensetting ist jedoch erlaubt.
• Vorherige Immuntherapie und/oder EGFR-gerichtete Erstlinienbehandlung in der metastasierten Umgebung. Die EGFR-gerichtete Therapie im adjuvanten Setting ist zulässig, solange das krankheitsfreie Intervall zwischen dem Abschluss der adjuvanten Therapie mit der EGFR-gerichteten Therapie und dem Beginn der Behandlung mit Osimertinib mindestens 1 Jahr beträgt.
• Krankheit, die gegenüber Osimertinib refraktär ist, gegeben unmittelbar vor und während des Aufnahmezeitraums.

• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von:

  • bösartige Erkrankungen, bei denen die gesamte Behandlung mindestens 1 Jahr vor der Registrierung abgeschlossen war und der Patient keine Anzeichen einer Krankheit aufweist; oder
  • bekannte indolente maligne Erkrankungen oder maligne Erkrankungen, die keiner aktiven Behandlung bedürfen und den Behandlungsverlauf des metastasierten NSCLC durch den behandelnden Arzt wahrscheinlich nicht verändern.
• Derzeit erhalten Sie andere Prüfsubstanzen oder pflanzliche Medikamente
• Vorhandensein von symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems oder neurologisch instabilen ZNS-Symptomen (Steroidausschleichen nicht möglich). Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen vor Beginn der Behandlung mit Osimertinib kommen für eine Kombinationstherapie infrage, solange ihre Erkrankung nachweislich auf Osimertinib anspricht.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie APL-101, Osimertinib oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, Immunschwäche, Hepatitis B, unbehandelte Hepatitis C, unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierter Herzschlag Arrhythmie oder verlängertes QTc-Intervall > 450 ms.
• Unkontrollierter oder symptomatischer Pleura- oder Perikarderguss. Ein Erguss, der durch das Vorhandensein eines Pleuraverweilkatheters kontrolliert wird, ist kein Ausschlusskriterium.
• Dekompensierte Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (<50 %)
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung (Osimertinib + APL-101).
• Schlecht kontrollierte Durchfall- oder Magen-Darm-Erkrankungen (Durchfall Grad 2 oder höher, Übelkeit oder Erbrechen zu Studienbeginn).
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Ungelöste behandlungsbedingte Toxizitäten Grad 2 oder höher (mit Ausnahme von endokrinen Anomalien als Folge von Immuntherapien, die mit einer Hormonergänzung behandelt werden). Wenn der behandelnde Arzt jedoch den Eindruck hat, dass die betreffende Toxizität die Studienteilnahme wahrscheinlich nicht beeinträchtigen wird, kann die Eignung des Patienten mit dem PI von Fall zu Fall besprochen werden. Nach der Aufnahme in diese Studie müssen die mit Osimertinib verbundenen Toxizitäten auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein, bevor der Patient mit der Kombinationstherapie beginnen kann.
• Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung