TACE combinado com sintilimabe mais biossimilar de bevacizumabe em carcinoma hepatocelular (estágio BCLC-C): um estudo clínico prospectivo de fase II de braço único (T-Double)

Critério de inclusão:

1. O paciente ingressou voluntariamente no estudo e assinou o termo de consentimento livre e esclarecido;
2. ≥18 e ≤69 anos, masculino e feminino;
3. Carcinoma hepatocelular avançado diagnosticado clinicamente ou patologicamente confirmado (irressecável ou metastático), pelo menos um foco mensurável sem tratamento local (de acordo com os requisitos do mRECIST, o foco mensurável comprimento da tomografia computadorizada espiral ≥ 10 mm ou alargamento Diâmetro curto do linfonodo ≥ 15 mm);
4. Escore de Child-Pugh ≤ 6 pontos (Child-Pugh A);
5. O estadiamento BCLC é o estágio C; A classificação PVTT é combinada com PVTT (classificação do programa PVTT ≤ 3) e uma única lesão no fígado (ou lesões múltiplas com diâmetro) ≤ 7cm de câncer hepático primário.
6. Pacientes recém-diagnosticados que não receberam terapia direcionada ou imunoterapia no passado;
7. Pontuação ECOG: 0～1 (ver Anexo 1 para critérios de pontuação ECOG);
8. Período de sobrevivência esperado ≥ 12 semanas;
9. As funções dos órgãos vitais atendem aos seguintes requisitos (nenhum componente do sangue, fatores de crescimento celular e outros medicamentos corretivos são permitidos dentro de 14 dias antes da primeira administração):
10. A contagem absoluta de neutrófilos≥1,5×109/L; Plaquetas ≥80×109/L; Hemoglobina ≥90 g/L; Albumina sérica ≥28 g/L; Hormônio estimulante da tireoide (TSH)≤1×LSN (se anormal, os níveis de FT3 e FT4 devem ser examinados ao mesmo tempo, se os níveis de FT3 e FT4 forem normais, podem ser incluídos no grupo); Bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN (dentro de 7 dias antes da primeira administração); ALT e AST ≤3×LSN (até 7 dias antes da primeira dose); AKP≤ 2,5×LSN; Creatinina sérica≤1,5×ULN;
11. A esterilização não cirúrgica ou pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva precisam usar um método contraceptivo medicamente aprovado (como dispositivo intrauterino, contraceptivo ou preservativo) durante o período de tratamento do estudo e dentro de 3 meses após o final do período de tratamento do estudo; Pacientes do sexo feminino em idade fértil submetidas à esterilização cirúrgica devem apresentar HCG sérico ou urinário negativo até 72 horas antes da inclusão no estudo; e deve ser não lactante; para pacientes do sexo masculino cujas parceiras são mulheres em idade reprodutiva, Carelil deve ser administrado durante o estudo e na última vez Use métodos eficazes de contracepção dentro de 3 meses após o onslumab.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune;
2. O paciente está usando agentes imunossupressores ou terapia hormonal sistêmica para atingir o objetivo da imunossupressão (dose>10mg/dia de prednisona ou outros hormônios curativos) e continua a usá-lo dentro de 2 semanas antes da inscrição;
3. O número de linhas de tratamento do sistema ≥ 2 linhas;
4. Reação alérgica grave a outros anticorpos monoclonais;
5. Aqueles com história conhecida de metástase no sistema nervoso central ou encefalopatia hepática;
6. Pacientes cuja carga tumoral hepática é superior a 50% do volume total do fígado ou que receberam transplante de fígado no passado;
7. Ascite com sintomas clínicos, aqueles que precisam de punção, drenagem ou que receberam drenagem de ascite nos últimos 3 meses, exceto aqueles que apresentam apenas uma pequena quantidade de ascite na imagem, mas não acompanhada de sintomas clínicos;
8. Sofrem de pressão alta e não podem ser bem controlados por medicamentos anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg);
9. Sintomas ou doenças clínicas cardíacas não controladas, tais como: insuficiência cardíaca nível 2 da NYHA ou superior, angina pectoris instável, infarto do miocárdio ocorrido em 1 ano, arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa requer tratamento ou intervenção, QTc>450ms (masculino); QTc>470ms (feminino);
10. Função de coagulação anormal (INR>2,0, PT>16s), têm tendência a sangramento ou estão recebendo trombólise ou terapia anticoagulante, e permitem o uso preventivo de aspirina em baixas doses e heparina de baixo peso molecular;
11. Sintomas hemorrágicos clinicamente significativos ou clara tendência hemorrágica ocorreram dentro de 3 meses antes da randomização, como coqueluche/hemoptise 2,5ml ou mais, sangramento gastrointestinal, varizes esofágicas e gástricas com risco de sangramento, úlcera gástrica hemorrágica ou vasculite, etc., se as fezes estiverem ocultas sangue é positivo na linha de base, pode ser reexaminado. Se ainda for positivo após o reexame, uma gastroscopia é necessária. Se o gastroscópio mostrar varizes esofágicas e gástricas graves, não pode ser incluído no grupo (3 antes do grupo) Exceto aqueles que fizeram gastroscopia em um mês ou menos para excluir esses casos);
12. Eventos de trombose arterial/venosa que ocorreram dentro de 6 meses antes da randomização, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquêmicos temporários, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
13. Sangramento genético ou adquirido conhecido e tendência trombótica (como pacientes hemofílicos, disfunção da coagulação, trombocitopenia, etc.); O exame de urina de rotina mostrou proteína na urina ≥ ++ e confirmou teor de proteína na urina de 24 horas > 1,0 g;
14. Pacientes que receberam previamente radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal e cirurgia, após o término do tratamento (última medicação) e menos de 4 semanas antes da medicação em estudo; a terapia molecular direcionada (incluindo outros medicamentos orais direcionados usados ​​em ensaios clínicos) é menor que a primeira medicação do estudo <5 meias-vidas do medicamento ou pacientes cujos eventos adversos (exceto alopecia) causados ​​por tratamento anterior não se recuperaram para ≤ CTCAE nível 1;
15. O paciente tem infecção ativa, febre de origem desconhecida dentro de 7 dias antes da medicação ≥38,5℃ ou contagem de glóbulos brancos basal >15×109/L; Pacientes com deficiências imunológicas congênitas ou adquiridas (como pessoas infectadas pelo HIV);
16. Pacientes com HBV DNA>2000 UI/ml (ou 104 cópias/ml), HCV RNA>103 cópias/ml, HBsAg+ e anticorpos anti-HCV positivos;
17. O paciente sofria de outros tumores malignos nos últimos 3 anos ou ao mesmo tempo (exceto carcinoma basocelular cutâneo curado e carcinoma cervical in situ);
18. Pacientes com metástases ósseas que receberam radioterapia paliativa nas 4 semanas anteriores à participação no estudo >5% da área da medula óssea;
19. O paciente recebeu anteriormente outra terapia com anticorpo anti-PD-1 ou outra imunoterapia contra PD-1/PD-L1, ou recebeu anteriormente terapia com apatinibe;
20. A vacina viva pode ser vacinada menos de 4 semanas antes da medicação do estudo ou pode ser administrada durante o período do estudo;
21. De acordo com o julgamento do investigador, o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou fazer com que o estudo seja encerrado no meio do caminho, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doença mental) que requerem tratamento combinado, e exames laboratoriais graves 22. Anormalidades, acompanhadas de fatores familiares ou sociais, afetarão a segurança dos pacientes.