Uma Janela de Estudo de Oportunidade para Investigar Droga Tolerante Persistente (DTP) para Neoadjuvante Osimertinibe em Câncer de Pulmão Ressecável de Células Não Pequenas (NSCLC) com Mutações EGFR

Critério de inclusão:

1. 18 anos ou mais
2. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
3. NSCLC (câncer de pulmão de células não pequenas) confirmado histologicamente ou citologicamente, realizado em uma biópsia
4. Mutação de ativação de EGFR documentada (exon 19 deleção ou L858R)
5. Tomografia por emissão de pósitrons (PET)-tomografia computadorizada (TC) nos últimos 60 dias mostrando câncer de pulmão em estágio radiográfico I a IIIa (biópsia de estadiamento mediastinal é permitida, mas não obrigatória)
6. Ressonância magnética cerebral (RM) (ou TC se contraindicação para RM) nos últimos 60 dias sem evidência de doença metastática
7. Documentação de que o paciente é candidato à ressecção cirúrgica do câncer de pulmão por cirurgião certificado
8. Doença mensurável definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios
9. Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
10. Toda toxicidade de quimioterapia anterior, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 5.0 recuperado para Grau 1.

11. Os pacientes podem receber suplementos para atender a este requisito este requisito

    • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina =< 1,5 x LSN (Pacientes com síndrome de Gilbert documentada e bilirrubina conjugada dentro da faixa normal podem ser admitidos no estudo; neste caso, será documentado que o paciente era elegível com base nos níveis de bilirrubina conjugada)
    • Leucócitos > 3.000/mcL
    • Hemoglobina >= 9 g/dL, sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada no estudo
    • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
    • Plaquetas > 100.000/mcL
    • Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina > 50 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina = < 1,5 x limite superior acima do normal institucional
12. Capacidade de engolir medicamentos orais
13. Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo e concordar em usar contracepção altamente eficaz, durante o estudo e por 2 meses após a última dose de osimertinibe

14. Mulheres SEM potencial para engravidar: mulheres esterilizadas permanente ou cirurgicamente ou pós-menopáusicas

    • A esterilização permanente inclui histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral, mas exclui oclusão tubária bilateral; a oclusão tubária é considerada um método altamente eficaz de controle de natalidade, mas não exclui absolutamente a possibilidade de gravidez; (o termo oclusão refere-se a técnicas de oclusão e ligadura que não removem fisicamente os ovidutos)
    • As mulheres que sofreram oclusão tubária devem ser tratadas em testes como se fossem de WoCBP (por exemplo, submeter-se a testes de gravidez, etc., conforme exigido pelo protocolo do estudo)

15. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa; os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa
    • Mulheres com mais de 50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorreica por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos

16. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são:

    • Abstinência sexual total (a abstinência deve durar toda a duração do estudo e o período de acompanhamento)
    • Parceiro sexual vasectomizado mais preservativo masculino (com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia)
    • Oclusão tubária mais preservativo masculino
    • Dispositivo intra-uterino - as bobinas fornecidas são revestidas com cobre, além de preservativo masculino
    • Sistema intra-uterino (SIU) IUS de levonorgestrel (por exemplo, Mirena), mais preservativo masculino
    • Injeções de medroxiprogesterona (Depo-Provera) mais preservativo masculino
    • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon, Norplant) mais preservativo masculino
    • Pílulas anticoncepcionais orais combinadas de dose normal e baixa, além de preservativo masculino
    • Sistema transdérmico de norelgestromina / etinilestradiol mais preservativo masculino
    • Dispositivo intravaginal (por exemplo, etinilestradiol e etonogestrel) mais preservativo masculino
    • Cerazette (desogestrel) mais preservativo masculino (Cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz) Para obter mais informações, consulte o Apêndice E (Definições de mulheres sobre fertilidade e métodos anticoncepcionais aceitáveis).
17. Os seguintes métodos são considerados pouco eficazes e, portanto, não são métodos contraceptivos aceitáveis: - Contraceptivos orais combinados trifásicos; Todas as pílulas só de progesterona, exceto Cerazette; Todos os métodos de barreira, se destinados a serem usados ​​sozinhos; Dispositivos intra-uterinos sem cobre; Métodos de percepção da fertilidade; coito interrompido
18. Os homens devem concordar com o uso de métodos contraceptivos de alta eficiência.

Critério de exclusão:

1. Carcinomatose leptomeníngea ou outras metástases do sistema nervoso central (SNC)
2. Estágio IIIB ou metástases distantes (incluindo derrame pleural maligno) identificadas em PET-CT ou biópsia
3. História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
4. História de ulceração corneana confirmada
5. Pacientes sabidamente sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
6. Segunda malignidade ativa, ou seja, paciente conhecido por ter um câncer potencialmente fatal para o qual ele/ela pode estar (mas não necessariamente) recebendo tratamento atualmente; pacientes com histórico de malignidade que foram completamente tratados, sem nenhuma evidência desse câncer atualmente, podem se inscrever no estudo, desde que toda a quimioterapia para malignidade anterior tenha sido concluída > 12 meses antes e/ou transplante de medula óssea > 2 anos antes
7. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos que prolongam o intervalo QT corrigido (QTc) contraindicados ou indutores potentes do CYP3A4, se esse tratamento não puder ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes do primeiro dia de tratamento do estudo

8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem
   • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau.
   • Paciente com qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo: potássio sérico/plasmático < LLN; magnésio sérico/plasmático < LLN; cálcio sérico/plasmático < LLN) QT longo congênito síndrome, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes

9. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão (conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L;
   • Contagem de plaquetas <100 x 109/L;
   • Hemoglobina <90 g/L;
   • Alanina aminotransferase >2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas;
   • Aspartato aminotransferase >2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas;
   • Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada [hiperbilirrubinemia não conjugada] ou metástases hepáticas;
   • Creatinina sérica >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina <50 mL/min [medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault] - a confirmação da depuração de creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.
10. Tratamento com medicamentos proibidos (terapia anticancerígena concomitante incluindo quimioterapia, radiação, tratamento hormonal [exceto corticosteróides e megesterolacetato] ou imunoterapia) = < 14 dias antes do tratamento com osimertinibe
11. Tratamento prévio com osimertinibe ou outros medicamentos direcionados ao câncer de pulmão de células não pequenas mutante EGFR (incluindo erlotinibe, afatinibe, gefitinibe, rocelitinibe)
12. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, ou infecção ativa conhecida, incluindo hepatite B crônica ativa, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV); triagem para condições crônicas não é necessária; pacientes com vírus da hepatite B crônica (HBV) com carga viral de HBV negativa em terapia antiviral apropriada serão permitidos, se capazes de continuar a terapia antiviral apropriada durante o período de tratamento
13. Tratamento com um medicamento experimental dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior.
14. Atualmente recebendo (ou incapaz de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores de CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes) (Apêndice DE). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4.
15. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que grau 1 de CTCAE no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia relacionada à terapia de platina anterior de grau 2.
16. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe.
17. tuberculose ativa
18. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de tratamento medicamentoso do estudo
19. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
20. Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa (incluindo sangramento ou ulceração GI) ou outra condição que possa afetar a absorção GI (p. síndrome de má absorção, história de doença do trato biliar), incluindo náuseas ou vômitos refratários, ou doença gastrointestinal crônica que pode afetar a absorção ou tolerância a medicamentos orais
21. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao osimertinibe
22. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo)
23. Condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas não controladas que interfiram na segurança do paciente, na capacidade de fornecer consentimento informado ou na capacidade de cumprir o protocolo.
24. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.