Une étude de fenêtre d'opportunité pour étudier la persistance de la tolérance aux médicaments (DTP) à l'osimertinib néoadjuvant dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) résécable hébergeant des mutations de l'EGFR

Critère d'intégration:

1. 18 ans et plus
2. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
3. CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) confirmé histologiquement ou cytologiquement, réalisé sur biopsie
4. Mutation EGFR activante documentée (délétion Exon 19 ou L858R)
5. Tomographie par émission de positrons (TEP)-tomodensitométrie (TDM) au cours des 60 derniers jours montrant un cancer du poumon radiographique de stade I à IIIa (la biopsie de stadification médiastinale est autorisée mais pas obligatoire)
6. Imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale (ou CT si contre-indication à l'IRM) au cours des 60 derniers jours ne montrant aucun signe de maladie métastatique
7. Documentation indiquant que le patient est candidat à la résection chirurgicale de son cancer du poumon par un chirurgien certifié
8. Maladie mesurable définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
9. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
10. Toutes les toxicités d'une chimiothérapie, d'une radiothérapie ou d'interventions chirurgicales antérieures selon la version 5.0 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) ont été ramenées au grade 1 .

11. Les patients peuvent recevoir des suppléments pour répondre à cette exigence cette exigence

    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine = < 1,5 x LSN (les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté et une bilirubine conjuguée dans la plage normale peuvent être autorisés à participer à l'étude ; dans ce cas, il sera documenté que le patient était éligible en fonction des taux de bilirubine conjuguée)
    • Leucocytes > 3 000/mcL
    • Hémoglobine> = 9 g / dL, sans transfusion sanguine dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
    • Numération absolue des neutrophiles > 1 500/mcL
    • Plaquettes > 100 000/mcL
    • Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine > 50 mL/min/1,73 m2 pour les patients avec des niveaux de créatinine =< 1,5 x limite supérieure au-dessus de la normale institutionnelle
12. Capacité à avaler des médicaments oraux
13. Les femmes en âge de procréer (WoCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et accepter d'utiliser une contraception hautement efficace, pendant l'étude et pendant 2 mois après la dernière dose d'osimertinib

14. Femmes NON en âge de procréer : femmes stérilisées de façon permanente ou chirurgicale ou ménopausées

    • La stérilisation permanente comprend l'hystérectomie et/ou l'ovariectomie bilatérale et/ou la salpingectomie bilatérale mais exclut l'occlusion tubaire bilatérale ; l'occlusion des trompes est considérée comme une méthode très efficace de contraception mais n'exclut pas absolument la possibilité d'une grossesse ; (le terme occlusion fait référence à la fois aux techniques d'occlusion et de ligature qui n'enlèvent pas physiquement les oviductes)
    • Les femmes qui ont subi une occlusion des trompes doivent être prises en charge lors des essais comme si elles étaient atteintes de WoCBP (par ex. subir un test de grossesse, etc., comme l'exige le protocole d'étude)

15. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale ; les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si les taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situent dans la plage post-ménopausique.
    • Les femmes de plus de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes

16. Les méthodes de contraception acceptables sont :

    • Abstinence sexuelle totale (l'abstinence doit être pour la durée totale de l'essai et la période de suivi)
    • Partenaire sexuel vasectomisé plus préservatif masculin (avec l'assurance du participant que le partenaire a reçu la confirmation post-vasectomie de l'azoospermie)
    • Occlusion des trompes plus préservatif masculin
    • Dispositif intra-utérin - à condition que les serpentins soient à bande de cuivre, plus un préservatif masculin
    • Système intra-utérin (SIU) SIU au lévonorgestrel (par exemple, Mirena), plus préservatif masculin
    • Injections de médroxyprogestérone (Depo-Provera) plus préservatif masculin
    • Implants d'étonogestrel (par exemple, Implanon, Norplant) plus préservatif masculin
    • Pilules contraceptives orales combinées à dose normale et faible, plus préservatif masculin
    • Système transdermique norelgestromine/éthinylestradiol plus préservatif masculin
    • Dispositif intravaginal (par exemple, éthinylestradiol et étonogestrel) plus préservatif masculin
    • Cerazette (désogestrel) plus préservatif masculin (Cerazette est actuellement la seule pilule à base de progestérone très efficace) Pour plus d'informations, voir l'annexe E (Définitions des femmes fécondes et méthodes de contraception acceptables).
17. Les méthodes suivantes sont considérées comme peu efficaces et ne sont donc pas des méthodes contraceptives acceptables : - Contraceptifs oraux combinés triphasiques ; Toutes les pilules à base de progestérone sauf Cerazette ; Toutes les méthodes barrières, si elles sont destinées à être utilisées seules ; dispositifs intra-utérins ne contenant pas de cuivre ; Méthodes de connaissance de la fertilité ; Coït interrompu
18. Les hommes doivent accepter l'utilisation d'une contraception à haute efficacité.

Critère d'exclusion:

1. Carcinose leptoméningée ou autres métastases du système nerveux central (SNC)
2. Stade IIIB, ou métastases à distance (y compris épanchement pleural malin) identifiées par PET-CT ou biopsie
3. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
4. Antécédents d'ulcération cornéenne confirmée
5. Patients connus pour être sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
6. Deuxième malignité active, c'est-à-dire patient connu pour avoir un cancer potentiellement mortel pour lequel il peut (mais pas nécessairement) recevoir actuellement un traitement ; les patients ayant des antécédents de malignité qui ont été complètement traités, sans preuve de ce cancer actuellement, sont autorisés à s'inscrire à l'essai à condition que toute la chimiothérapie pour une malignité antérieure ait été terminée > 12 mois avant et/ou une greffe de moelle osseuse > 2 ans avant
7. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments allongeant l'intervalle QT corrigé (QTc) contre-indiqués ou des inducteurs puissants du CYP3A4, si ce traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant le premier jour du traitement à l'étude

8. L'un des critères cardiaques suivants :

   • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 ms obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), à l'aide de la valeur QTc dérivée de l'ECG de la clinique de dépistage
   • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré et bloc cardiaque du deuxième degré.
   • Patient présentant des facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, les anomalies électrolytiques (y compris : potassium sérique/plasmatique < LLN ; magnésium sérique/plasmatique < LLN ; calcium sérique/plasmatique < LLN) QT long congénital antécédent familial de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes

9. Réserve de moelle osseuse ou fonction organique inadéquate (comme démontré par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 109/L ;
   • Numération plaquettaire < 100 x 109/L ;
   • Hémoglobine <90 g/L ;
   • Alanine aminotransférase > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques ;
   • Aspartate aminotransférase > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques ;
   • Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté [hyperbilirubinémie non conjuguée] ou de métastases hépatiques ;
   • Créatinine sérique > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min [mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault] - la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN.
10. Traitement avec des médicaments interdits (thérapie anticancéreuse concomitante comprenant la chimiothérapie, la radiothérapie, le traitement hormonal [à l'exception des corticostéroïdes et de l'acétate de mégestérol] ou l'immunothérapie) = < 14 jours avant le traitement par l'osimertinib
11. Traitement antérieur par osimertinib ou d'autres médicaments qui ciblent le cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR (y compris l'erlotinib, l'afatinib, le géfitinib, le rocélitinib)
12. Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une hypertension non contrôlée et des diathèses hémorragiques actives, ou une infection active connue, y compris l'hépatite B chronique active, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis; les patients atteints du virus de l'hépatite B chronique (VHB) avec une charge virale négative du VHB sous traitement antiviral approprié seront autorisés, s'ils sont en mesure de poursuivre le traitement antiviral approprié tout au long de la période de traitement
13. Traitement avec un médicament expérimental dans les cinq demi-vies du composé ou 3 mois, selon la plus grande des deux.
14. Recevoir actuellement (ou incapable d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant) (annexe DE). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus sur le CYP3A4.
15. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie liée à la thérapie au platine antérieure de grade 2.
16. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib.
17. Tuberculose active
18. Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le premier jour du traitement médicamenteux à l'étude
19. Femmes enceintes ou allaitantes
20. Présence d'une maladie gastro-intestinale (GI) active (y compris saignement ou ulcération gastro-intestinal) ou d'une autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (par ex. syndrome de malabsorption, antécédents de maladie des voies biliaires), y compris nausées ou vomissements réfractaires, ou maladie gastro-intestinale chronique pouvant affecter l'absorption ou la tolérance aux médicaments oraux
21. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'osimertinib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'osimertinib
22. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de l'investigateur et/ou au personnel du site de l'étude)
23. Conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques incontrôlées qui interfèrent avec la sécurité du patient, sa capacité à fournir un consentement éclairé ou sa capacité à se conformer au protocole.
24. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.