Un estudio de ventana de oportunidad para investigar la persistencia tolerante a los medicamentos (DTP) al osimertinib neoadyuvante en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resecable que alberga mutaciones en EGFR

Criterios de inclusión:

1. 18 años y mayores
2. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
3. NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas) confirmado histológica o citológicamente, realizado en una biopsia
4. Mutación activadora documentada de EGFR (deleción del exón 19 o L858R)
5. Tomografía por emisión de positrones (PET)-tomografía computarizada (TC) en los últimos 60 días que muestre cáncer de pulmón en estadio radiográfico I a IIIa (la biopsia de estadificación mediastínica está permitida pero no es obligatoria)
6. Resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral (o TC si la RM está contraindicada) en los últimos 60 días sin evidencia de enfermedad metastásica
7. Documentación de que el paciente es candidato para la resección quirúrgica de su cáncer de pulmón por parte de un cirujano certificado
8. Enfermedad medible definida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios
9. Estado de desempeño (PS) de 0-1 del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG)
10. Toda la toxicidad de quimioterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0 recuperada al Grado 1 .

11. Los pacientes pueden recibir suplementos para cumplir con este requisito este requisito

    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (LSN)
    • Bilirrubina =< 1,5 x ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert documentado y bilirrubina conjugada dentro del rango normal pueden participar en el estudio; en este caso, se documentará que el paciente era elegible según los niveles de bilirrubina conjugada)
    • Leucocitos > 3000/mcL
    • Hemoglobina >= 9 g/dL, sin transfusiones de sangre en los 28 días previos al ingreso al estudio
    • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
    • Plaquetas > 100.000/mcL
    • Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina > 50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina =< 1,5 x límite superior por encima del normal institucional
12. Capacidad para tragar medicamentos orales.
13. Las mujeres en edad fértil (WoCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante los 2 meses posteriores a la última dosis de osimertinib.

14. Mujeres que NO están en edad fértil: mujeres esterilizadas permanente o quirúrgicamente o posmenopáusicas

    • La esterilización permanente incluye histerectomía y/o ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral, pero excluye la oclusión tubárica bilateral; la oclusión tubárica se considera un método de control de la natalidad muy eficaz, pero no excluye absolutamente la posibilidad de embarazo; (el término oclusión se refiere tanto a las técnicas de oclusión como de ligadura que no eliminan físicamente los oviductos)
    • Las mujeres que se han sometido a una oclusión tubárica deben ser tratadas en los ensayos como si fueran de WoCBP (p. someterse a pruebas de embarazo, etc., según lo requiera el protocolo del estudio)

15. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si tienen amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa; se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Se considerará posmenopáusica a la mujer menor de 50 años que presente amenorrea durante 12 meses o más tras el cese de tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante y foliculoestimulante en rango posmenopáusico
    • Las mujeres mayores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de todos los tratamientos hormonales exógenos.

16. Los métodos anticonceptivos aceptables son:

    • Abstinencia sexual total (la abstinencia debe ser por la duración total del ensayo y el período de seguimiento)
    • Pareja sexual vasectomizada más condón masculino (con la garantía del participante de que la pareja recibió confirmación de azoospermia después de la vasectomía)
    • Oclusión tubárica más preservativo masculino
    • Dispositivo intrauterino: siempre que las bobinas tengan una banda de cobre, más un condón masculino
    • Sistema intrauterino (SIU) SIU de levonorgestrel (p. ej., Mirena), más condón masculino
    • Inyecciones de medroxiprogesterona (Depo-Provera) más condón masculino
    • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon, Norplant) más preservativo masculino
    • Píldoras anticonceptivas orales combinadas de dosis normal y baja, más condón masculino
    • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol más condón masculino
    • Dispositivo intravaginal (p. ej., etinilestradiol y etonogestrel) más condón masculino
    • Cerazette (desogestrel) más condón masculino (Cerazette es actualmente la única píldora a base de progesterona altamente eficaz) Para obtener más información, consulte el Apéndice E (Definiciones de mujeres fértiles y métodos anticonceptivos aceptables).
17. Los siguientes métodos no se consideran altamente efectivos y, por lo tanto, no son métodos anticonceptivos aceptables: - Anticonceptivos orales combinados trifásicos; Todas las píldoras de progesterona sola excepto Cerazette; Todos los métodos de barrera, si están destinados a usarse solos; Dispositivos intrauterinos que no contienen cobre; Métodos de conocimiento de la fertilidad; coito interrumpido
18. Los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos de alta eficacia.

Criterio de exclusión:

1. Carcinomatosis leptomeníngea u otras metástasis del sistema nervioso central (SNC)
2. Estadio IIIB o metástasis a distancia (incluido el derrame pleural maligno) identificadas en la exploración PET-CT o en la biopsia
3. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
4. Antecedentes de ulceración corneal confirmada
5. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
6. Segunda neoplasia maligna activa, es decir, paciente que se sabe que tiene presente un cáncer potencialmente mortal para el cual puede estar (pero no necesariamente) recibiendo tratamiento actualmente; los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas que han sido completamente tratados, sin evidencia de ese cáncer en la actualidad, pueden inscribirse en el ensayo siempre que toda la quimioterapia para neoplasias malignas previas se haya completado > 12 meses antes y/o trasplante de médula ósea > 2 años antes
7. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT corregido (QTc) contraindicados o inductores potentes de CYP3A4, si ese tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes del primer día de tratamiento del estudio.

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado.
   • Paciente con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluidos: potasio sérico/plasmático < LLN; magnesio sérico/plasmático < LLN; calcio sérico/plasmático < LLN) QT prolongado congénito síndrome, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicada en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT y provoque Torsades de Pointes

9. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica (como se demuestra por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L;
   • Recuento de plaquetas <100 x 109/L;
   • Hemoglobina <90 g/L;
   • Alanina aminotransferasa >2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas;
   • Aspartato aminotransferasa >2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas;
   • Bilirrubina total >1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia no conjugada] documentado o metástasis hepáticas;
   • Creatinina sérica >1,5 veces el ULN concurrente con un aclaramiento de creatinina <50 ml/min [medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault]: la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el ULN.
10. Tratamiento con medicamentos prohibidos (terapia anticancerígena concurrente que incluye quimioterapia, radiación, tratamiento hormonal [excepto corticosteroides y megesteroacetato] o inmunoterapia) = < 14 días antes del tratamiento con osimertinib
11. Tratamiento previo con osimertinib u otros medicamentos que atacan el cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de EGFR (incluidos erlotinib, afatinib, gefitinib, rocelitinib)
12. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, o una infección activa conocida, incluida la hepatitis B activa crónica, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requiere la detección de enfermedades crónicas; Se permitirá el ingreso de pacientes con el virus de la hepatitis B crónica (VHB) con carga viral del VHB negativa que reciban la terapia antiviral adecuada, si pueden continuar con la terapia antiviral adecuada durante todo el período de tratamiento.
13. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.
14. Recibe actualmente (o no puede dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son fuertes inductores de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) (Apéndice DE). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.
15. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior al grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de grado 2.
16. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.
17. Tuberculosis activa
18. Signos o síntomas de infección en las 2 semanas anteriores al primer día de tratamiento con el fármaco del estudio
19. Mujeres que están embarazadas o amamantando
20. Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa (incluyendo sangrado o ulceración GI) u otra condición que podría afectar la absorción GI (p. síndrome de malabsorción, antecedentes de enfermedad del tracto biliar), incluidas náuseas o vómitos refractarios, o enfermedad GI crónica que puede afectar la absorción o la tolerancia a los medicamentos orales
21. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib
22. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio)
23. Condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas no controladas que interfieren con la seguridad del paciente, la capacidad de dar su consentimiento informado o la capacidad de cumplir con el protocolo.
24. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.