Eine „Window of Opportunity“-Studie zur Untersuchung von Drug Tolerant Persister (DTP) gegenüber neoadjuvantem Osimertinib bei resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der EGFR-Mutationen aufweist

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre und älter
2. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter NSCLC (nicht kleinzelliger Lungenkrebs), durchgeführt anhand einer Biopsie
4. Dokumentierte aktivierende EGFR-Mutation (Exon 19-Deletion oder L858R)
5. Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Computertomographie (CT) innerhalb der letzten 60 Tage, die radiologisch Lungenkrebs im Stadium I bis IIIa zeigt (mediastinale Stadienbiopsie ist erlaubt, aber nicht erforderlich)
6. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns (oder CT bei Kontraindikation für eine MRT) innerhalb der letzten 60 Tage zeigt keine Anzeichen einer metastatischen Erkrankung
7. Dokumentation, dass der Patient für eine chirurgische Entfernung seines Lungenkrebses durch einen zertifizierten Chirurgen in Frage kommt
8. Messbare Krankheit, definiert durch die Kriterien Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
9. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
10. Alle Toxizitäten aus früheren Chemotherapien, Strahlentherapien oder chirurgischen Eingriffen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI) erholten sich auf Grad 1.

11. Patienten können Ergänzungsmittel erhalten, um diesen Bedarf zu decken

    • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Bilirubin = < 1,5 x ULN (Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom und konjugiertem Bilirubin im normalen Bereich können in die Studie aufgenommen werden; in diesem Fall wird dokumentiert, dass der Patient aufgrund der konjugierten Bilirubinspiegel geeignet war.)
    • Leukozyten > 3.000/mcL
    • Hämoglobin >= 9 g/dl, ohne Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor Studienbeginn
    • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mcL
    • Thrombozyten > 100.000/mcL
    • Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance > 50 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln =< 1,5 x Obergrenze über dem institutionellen Normalwert
12. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
13. Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) müssen einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der Studie und für 2 Monate nach der letzten Dosis Osimertinib eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

14. Frauen NICHT im gebärfähigen Alter: Frauen, die dauerhaft oder chirurgisch sterilisiert sind oder sich in der Postmenopause befinden

    • Die dauerhafte Sterilisation umfasst eine Hysterektomie und/oder eine bilaterale Oophorektomie und/oder eine bilaterale Salpingektomie, schließt jedoch einen bilateralen Tubenverschluss aus; Ein Tubenverschluss gilt als hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung, schließt jedoch die Möglichkeit einer Schwangerschaft nicht absolut aus. (Der Begriff „Okklusion“ bezieht sich sowohl auf Verschluss- als auch auf Ligaturtechniken, bei denen die Eileiter nicht physisch entfernt werden.)
    • Frauen, die einen Tubenverschluss erlitten haben, sollten in Studien so behandelt werden, als wären sie WoCBP (z. B. sich Schwangerschaftstests usw. unterziehen, wie im Studienprotokoll vorgeschrieben)

15. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie 12 Monate lang ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind; Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich liegen
    • Frauen über 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind

16. Akzeptable Verhütungsmethoden sind:

    • Völlige sexuelle Abstinenz (die Abstinenz muss für die gesamte Dauer des Versuchs und der Nachbeobachtungszeit erfolgen)
    • Vasektomierter Sexualpartner plus männliches Kondom (mit der Zusicherung des Teilnehmers, dass der Partner nach der Vasektomie die Bestätigung einer Azoospermie erhalten hat)
    • Tubenverschluss plus Kondom für den Mann
    • Intrauterinpessar – vorausgesetzt, die Spiralen sind mit Kupferbändern versehen, plus ein Kondom für den Mann
    • Intrauterines System (IUS) Levonorgestrel-IUS (z. B. Mirena) plus Kondom für den Mann
    • Medroxyprogesteron-Injektionen (Depo-Provera) plus Kondom für den Mann
    • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon, Norplant) plus Kondom für den Mann
    • Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Kontrazeptiva plus Kondom für den Mann
    • Transdermales Norelgestromin/Ethinylestradiol-System plus Kondom für den Mann
    • Intravaginales Gerät (z. B. Ethinylestradiol und Etonogestrel) plus Kondom für den Mann
    • Cerazette (Desogestrel) plus Kondom für den Mann (Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis) Weitere Informationen finden Sie in Anhang E (Definitionen von Frauen zur Fruchtbarkeit und akzeptable Verhütungsmethoden).
17. Die folgenden Methoden gelten als nicht hochwirksam und sind daher keine akzeptablen Verhütungsmethoden: - Dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva; Alle Progesteron-Pillen außer Cerazette; Alle Barrieremethoden, wenn sie allein verwendet werden sollen; Kupferfreie Intrauterinpessare; Methoden zur Sensibilisierung für Fruchtbarkeit; Coitus interruptus
18. Männer müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmittel zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Leptomeningeale Karzinomatose oder andere Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
2. Stadium IIIB oder Fernmetastasen (einschließlich bösartiger Pleuraerguss), die im PET-CT-Scan oder in der Biopsie festgestellt wurden
3. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung
4. Vorgeschichte bestätigter Hornhautgeschwüre
5. Patienten, die nachweislich serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden
6. Aktives Zweitmalignom, d. h. ein Patient, von dem bekannt ist, dass er an potenziell tödlichem Krebs leidet und gegen den er/sie derzeit möglicherweise (aber nicht unbedingt) behandelt wird; Patienten mit vollständig behandelten bösartigen Erkrankungen in der Anamnese, für die derzeit keine Anzeichen einer Krebserkrankung vorliegen, dürfen an der Studie teilnehmen, sofern die gesamte Chemotherapie gegen frühere bösartige Erkrankungen > 12 Monate zuvor abgeschlossen wurde und/oder eine Knochenmarktransplantation > 2 Jahre zuvor durchgeführt wurde
7. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit kontraindizierten Medikamenten zur Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) oder starken CYP3A4-Induktoren erhalten, wenn diese Behandlung vor dem ersten Tag der Studienbehandlung weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann

8. Eines der folgenden Herzkriterien:

   • Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
   • Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades.
   • Patient mit irgendwelchen Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder des Risikos von arrhythmischen Ereignissen wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium < LLN; Serum/Plasma-Magnesium < LLN; Serum/Plasma-Kalzium < LLN) erhöhen, angeborener langer QT Syndrom, Familienanamnese eines langen QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder jegliche Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht

9. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion (nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 109/L;
   • Thrombozytenzahl <100 x 109/L;
   • Hämoglobin <90 g/L;
   • Alaninaminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
   • Aspartataminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
   • Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3-faches ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms [unkonjugierte Hyperbilirubinämie] oder Lebermetastasen;
   • Serumkreatinin > 1,5-faches ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min [gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung] – eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin > 1,5-faches ULN beträgt.
10. Behandlung mit verbotenen Medikamenten (gleichzeitige Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Bestrahlung, Hormonbehandlung [außer Kortikosteroiden und Megesterolacetat] oder Immuntherapie) =< 14 Tage vor der Behandlung mit Osimertinib
11. Vorherige Behandlung mit Osimertinib oder anderen Medikamenten, die auf EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs abzielen (einschließlich Erlotinib, Afatinib, Gefitinib, Rocelitinib)
12. Jegliche Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, oder bekannter aktiver Infektionen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis B, Hepatitis C und des humanen Immundefizienzvirus (HIV); Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich. Patienten mit chronischem Hepatitis-B-Virus (HBV) mit negativer HBV-Viruslast, die eine geeignete antivirale Therapie erhalten, werden zugelassen, wenn sie in der Lage sind, die geeignete antivirale Therapie während des gesamten Behandlungszeitraums fortzusetzen
13. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder innerhalb von drei Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
14. Sie erhalten derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4-Induktoren sind (oder können die Einnahme vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht abbrechen) (mindestens 3 Wochen vorher) (Anhang DE). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und/oder die Einnahme von Lebensmitteln mit bekanntermaßen induzierender Wirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
15. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung höher als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie im Zusammenhang mit der vorherigen Platintherapie Grad 2.
16. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würden.
17. Aktive Tuberkulose
18. Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Tag der medikamentösen Behandlung der Studie
19. Frauen, die schwanger sind oder stillen
20. Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung (einschließlich gastrointestinaler Blutungen oder Geschwürbildung) oder einer anderen Erkrankung, die die gastrointestinale Absorption beeinträchtigen könnte (z. B. Malabsorptionssyndrom, Vorgeschichte einer Gallenwegserkrankung), einschließlich therapieresistenter Übelkeit oder Erbrechen, oder chronischer Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption oder Verträglichkeit oraler Medikamente beeinträchtigen kann
21. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib
22. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Prüfpersonal als auch für das Personal am Studienort)
23. Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Sicherheit des Patienten, seine Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung oder die Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen.
24. Beurteilung des Prüfers, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.