Et vindue af muligheder-undersøgelse til undersøgelse af lægemiddeltolerant persister (DTP) til neoadjuverende osimertinib i resektabel ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der rummer EGFR-mutationer

Inklusionskriterier:

1. 18 år og ældre
2. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC (ikke-småcellet lungecancer), udført på en biopsi
4. Dokumenteret aktiverende EGFR mutation (Exon 19 deletion eller L858R)
5. Positron-emissionstomografi (PET)-computertomografi (CT) inden for de sidste 60 dage, der viser radiografisk lungekræft i stadie I til IIIa (mediastinal stadiebiopsi er tilladt, men ikke påkrævet)
6. Hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (eller CT, hvis kontraindikation til MR) inden for de sidste 60 dage viser ingen tegn på metastatisk sygdom
7. Dokumentation for, at patienten er kandidat til kirurgisk resektion af sin lungekræft af certificeret kirurg
8. Målbar sygdom defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0-1
10. Al toksicitet fra tidligere kemoterapi, strålebehandling eller kirurgiske procedurer i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 gendannet til grad 1.

11. Patienter kan modtage tillæg for at opfylde dette krav, dette krav

    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Bilirubin =< 1,5 x ULN (Patienter med dokumenteret Gilberts syndrom og konjugeret bilirubin inden for normalområdet kan tillades ind i undersøgelsen; i dette tilfælde vil det blive dokumenteret, at patienten var kvalificeret baseret på konjugeret bilirubinniveauer)
    • Leukocytter > 3.000/mcL
    • Hæmoglobin >= 9 g/dL, uden blodtransfusioner i de 28 dage før studiestart
    • Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
    • Blodplader > 100.000/mcL
    • Kreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER kreatininclearance > 50 ml/min/1,73 m2 for patienter med kreatininniveauer =< 1,5 x øvre grænse over institutionel normal
12. Evne til at sluge oral medicin
13. Kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest og acceptere at bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og i 2 måneder efter den sidste dosis osmertinib

14. Kvinder IKKE i den fødedygtige alder: Kvinder, der er permanent eller kirurgisk steriliserede eller postmenopausale

    • Permanent sterilisering omfatter hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi og/eller bilateral salpingektomi, men udelukker bilateral tubal okklusion; tubal okklusion betragtes som en yderst effektiv præventionsmetode, men udelukker ikke absolut muligheden for graviditet; (udtrykket okklusion refererer til både okklusions- og ligeringsteknikker, der ikke fysisk fjerner æggelederne)
    • Kvinder, der har gennemgået tubal okklusion, bør behandles i forsøg, som om de havde WoCBP (f. gennemgå graviditetstest osv., som krævet af undersøgelsesprotokollen)

15. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de er amenorrhoe i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag; følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område
    • Kvinder over 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger

16. Acceptable præventionsmetoder er:

    • Total seksuel afholdenhed (afholdenhed skal være for den samlede varighed af forsøget og opfølgningsperioden)
    • Vasektomiseret seksuel partner plus mandligt kondom (med deltagernes forsikring om, at partneren modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi)
    • Tubal okklusion plus mandligt kondom
    • Intra-uterin enhed - forudsat at spolerne er kobberbånd, plus hankondom
    • Intra-uterint system (IUS) levonorgestrel IUS (f.eks. Mirena), plus hankondom
    • Medroxyprogesteron-injektioner (Depo-Provera) plus kondom til mænd
    • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon, Norplant) plus hankondom
    • Normal og lav dosis kombinerede p-piller, plus mandligt kondom
    • Norelgestromin / ethinylestradiol transdermalt system plus mandligt kondom
    • Intravaginal enhed (f.eks. ethinylestradiol og etonogestrel) plus kondom til mænd
    • Cerazette (desogestrel) plus kondom til mænd (Cerazette er i øjeblikket den eneste meget effektive progesteronbaserede pille) For mere information, se bilag E (Definitioner af kvinder i fertilitet og acceptable præventionsmetoder).
17. Følgende metoder anses for ikke at være særlig effektive og er derfor ikke acceptable præventionsmetoder: - Trifasiske kombinerede orale præventionsmidler; Alle piller med kun progesteron undtagen Cerazette; Alle barrieremetoder, hvis de er beregnet til at blive brugt alene; Ikke-kobberholdige intrauterine anordninger; Fertilitetsbevidsthedsmetoder; Coitus interruptus
18. Mænd skal acceptere brugen af ​​højeffektiv prævention.

Ekskluderingskriterier:

1. Leptomeningeal carcinomatose eller andre metastaser i centralnervesystemet (CNS).
2. Stadium IIIB eller fjernmetastaser (inklusive ondartet pleural effusion) identificeret på PET-CT-scanning eller biopsi
3. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
4. Anamnese med bekræftet hornhindeulceration
5. Patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV)
6. Aktiv anden malignitet, dvs. patient, der vides at have potentielt dødelig cancer, som han/hun muligvis (men ikke nødvendigvis) i øjeblikket modtager behandling for; patienter med en anamnese med malignitet, der er blevet fuldstændig behandlet, uden tegn på, at kræft i øjeblikket, har tilladelse til at deltage i forsøget, forudsat at al kemoterapi for tidligere malignitet var afsluttet > 12 måneder før og/eller knoglemarvstransplantation > 2 år før
7. Patienter, som i øjeblikket modtager behandling med kontraindiceret korrigeret QT-interval (QTc)-forlængende medicin eller potente CYP3A4-inducere, hvis denne behandling ikke enten kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin før første dag af undersøgelsesbehandlingen

8. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine afledt QTc-værdi
   • Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok og anden grads hjerteblok.
   • Patient med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, elektrolytabnormiteter (inklusive: Serum/plasma kalium < LLN; Serum/plasma magnesium < LLN; Serum/plasma calcium < LLN) medfødt lang QT syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes

9. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion (som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal <1,5 x 109/L;
   • Blodpladeantal <100 x 109/L;
   • Hæmoglobin <90 g/L;
   • Alaninaminotransferase >2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser;
   • Aspartataminotransferase >2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser;
   • Total bilirubin >1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 gange ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom [ukonjugeret hyperbilirubinæmi] eller levermetastaser;
   • Serumkreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min [målt eller beregnet ved Cockcroft og Gaults ligning] - bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN.
10. Behandling med forbudt medicin (samtidig anticancerterapi inklusive kemoterapi, stråling, hormonbehandling [undtagen kortikosteroider og megesterolacetat] eller immunterapi) =< 14 dage før behandling med osimertinib
11. Tidligere behandling med osimertinib eller andre lægemidler, der er rettet mod EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft (herunder erlotinib, afatinib, gefitinib, rocelitinib)
12. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, eller kendt aktiv infektion, herunder kronisk aktiv hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV); screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet; patienter med kronisk hepatitis B-virus (HBV) med negativ HBV-viral belastning på passende antiviral terapi vil blive tilladt, hvis de er i stand til at fortsætte passende antiviral terapi i hele behandlingsperioden
13. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst.
14. Modtager i øjeblikket (eller ude af stand til at stoppe med at bruge før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før) (tillæg DE). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4.
15. Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af alopeci og grad 2 tidligere platinterapi-relateret neuropati.
16. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osmertinib.
17. Aktiv tuberkulose
18. Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før første dag af studiets lægemiddelbehandling
19. Kvinder, der er gravide eller ammer
20. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal (GI) sygdom (herunder GI-blødning eller ulceration) eller anden tilstand, der kan påvirke GI-absorptionen (f. malabsorptionssyndrom, historie med galdevejssygdom), herunder ildfast kvalme eller opkastning, eller kronisk GI-sygdom, som kan påvirke absorption eller tolerance over for oral medicin
21. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af osimertinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som osimertinib
22. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både investigatorpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet)
23. Ukontrollerede medicinske, psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der forstyrrer patientens sikkerhed, evne til at give informeret samtykke eller evne til at overholde protokollen.
24. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.