Uno studio "Finestra di opportunità" per indagare su DTP (Drug Tolerant Persister) a Osimertinib neoadiuvante nel carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile (NSCLC) che presenta mutazioni dell'EGFR

Criterio di inclusione:

1. 18 anni e oltre
2. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
3. NSCLC confermato istologicamente o citologicamente (carcinoma polmonare non a piccole cellule), eseguito su una biopsia
4. Mutazione attivante documentata dell'EGFR (delezione dell'esone 19 o L858R)
5. Tomografia a emissione di positroni (PET)-tomografia computerizzata (TC) negli ultimi 60 giorni che mostri carcinoma polmonare in stadio radiografico da I a IIIa (la biopsia di stadiazione del mediastino è consentita ma non richiesta)
6. Imaging a risonanza magnetica cerebrale (MRI) (o TC se controindicazione alla MRI) negli ultimi 60 giorni che non mostra evidenza di malattia metastatica
7. Documentazione che il paziente è un candidato per la resezione chirurgica del cancro del polmone da parte di un chirurgo certificato
8. Malattia misurabile definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
9. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
10. Tutta la tossicità da precedente chemioterapia, radioterapia o procedure chirurgiche secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5.0 del National Cancer Institute (NCI) è tornata al grado 1.

11. I pazienti possono ricevere supplementi per soddisfare questo requisito questo requisito

    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina = < 1,5 x ULN (I pazienti con sindrome di Gilbert documentata e bilirubina coniugata entro il range normale possono essere ammessi allo studio; in questo caso, sarà documentato che il paziente era idoneo sulla base dei livelli di bilirubina coniugata)
    • Leucociti > 3.000/mcL
    • Emoglobina >= 9 g/dL, senza trasfusioni di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio
    • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
    • Piastrine > 100.000/mcL
    • Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina > 50 mL/min/1,73 m2 per pazienti con livelli di creatinina =< 1,5 x limite superiore al di sopra del normale istituzionale
12. Capacità di deglutire farmaci per via orale
13. Le donne in età fertile (WoCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo e accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace, durante lo studio e per 2 mesi dopo l'ultima dose di osimertinib

14. Donne NON in età fertile: donne sterilizzate permanentemente o chirurgicamente o in postmenopausa

    • La sterilizzazione permanente include l'isterectomia e/o l'ooforectomia bilaterale e/o la salpingectomia bilaterale ma esclude l'occlusione tubarica bilaterale; l'occlusione tubarica è considerata un metodo contraccettivo altamente efficace ma non esclude assolutamente la possibilità di una gravidanza; (il termine occlusione si riferisce sia alle tecniche di occlusione che di legatura che non rimuovono fisicamente gli ovidotti)
    • Le donne che hanno subito un'occlusione tubarica dovrebbero essere gestite durante le prove come se fossero di WoCBP (ad es. sottoporsi a test di gravidanza ecc., come previsto dal protocollo di studio)

15. Le donne saranno considerate in postmenopausa se sono amenorroiche da 12 mesi senza una causa medica alternativa; si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne sotto i 50 anni saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale
    • Le donne di età superiore ai 50 anni saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni

16. I metodi contraccettivi accettabili sono:

    • Astinenza sessuale totale (l'astinenza deve essere per tutta la durata della prova e il periodo di follow-up)
    • Partner sessuale vasectomizzato più preservativo maschile (con la garanzia del partecipante che il partner ha ricevuto conferma post-vasectomia di azoospermia)
    • Occlusione tubarica più preservativo maschile
    • Dispositivo intrauterino - le bobine fornite sono fasciate di rame, oltre al preservativo maschile
    • Sistema intrauterino (IUS) levonorgestrel IUS (ad es. Mirena), più preservativo maschile
    • Iniezioni di medrossiprogesterone (Depo-Provera) più preservativo maschile
    • Impianti di etonogestrel (ad es. Implanon, Norplant) più preservativo maschile
    • Pillole contraccettive orali combinate a dose normale e bassa, più preservativo maschile
    • Sistema transdermico Norelgestromin / etinilestradiolo più preservativo maschile
    • Dispositivo intravaginale (ad es. etinilestradiolo ed etonogestrel) più preservativo maschile
    • Cerazette (desogestrel) più preservativo maschile (Cerazette è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone) Per ulteriori informazioni, vedere l'Appendice E (Definizioni di donne in fertilità e metodi di contraccezione accettabili).
17. I seguenti metodi sono considerati non altamente efficaci e pertanto non sono metodi contraccettivi accettabili: - Contraccettivi orali combinati trifasici; Tutte le pillole di solo progesterone tranne Cerazette; Tutti i metodi di barriera, se destinati ad essere utilizzati da soli; Dispositivi intrauterini non contenenti rame; Metodi di consapevolezza della fertilità; Coito interrotto
18. Gli uomini devono accettare l'uso della contraccezione ad alta efficienza.

Criteri di esclusione:

1. Carcinosi leptomeningea o altre metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
2. Stadio IIIB, o metastasi a distanza (incluso versamento pleurico maligno) identificate su PET-TC o biopsia
3. Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
4. Anamnesi di ulcerazione corneale confermata
5. Pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
6. Secondo tumore maligno attivo, vale a dire paziente noto per avere un cancro potenzialmente fatale presente per il quale potrebbe essere (ma non necessariamente) attualmente in trattamento; i pazienti con una storia di neoplasia che è stata completamente trattata, senza alcuna evidenza di quel cancro al momento, possono arruolarsi nello studio a condizione che tutta la chemioterapia per precedente neoplasia sia stata completata> 12 mesi prima e/o trapianto di midollo osseo> 2 anni prima
7. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci controindicati che prolungano l'intervallo QT corretto (QTc) o potenti induttori del CYP3A4, se tale trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima del primo giorno del trattamento in studio

8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina ECG della clinica di screening
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado.
   • Pazienti con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (inclusi: potassio sierico/plasmatico < LLN; magnesio sierico/plasmatico < LLN; calcio sierico/plasmatico < LLN) QT lungo congenito sindrome del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta

9. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo (come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L;
   • Conta piastrinica <100 x 109/L;
   • Emoglobina <90 g/L;
   • Alanina aminotransferasi >2,5 volte l'ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche;
   • Aspartato aminotransferasi >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche;
   • Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata [iperbilirubinemia non coniugata] o metastasi epatiche;
   • Creatinina sierica >1,5 volte l'ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 mL/min [misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault]- la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 volte l'ULN.
10. Trattamento con farmaci proibiti (terapia antitumorale concomitante inclusa chemioterapia, radioterapia, trattamento ormonale [eccetto corticosteroidi e megesterolacetato] o immunoterapia) =< 14 giorni prima del trattamento con osimertinib
11. Precedente trattamento con osimertinib o altri farmaci che prendono di mira il carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR (inclusi erlotinib, afatinib, gefitinib, rocelitinib)
12. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, o infezione attiva nota inclusa l'epatite B cronica attiva, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); lo screening per le condizioni croniche non è richiesto; saranno ammessi i pazienti con virus dell'epatite B cronica (HBV) con carica virale HBV negativa in terapia antivirale appropriata, se in grado di continuare la terapia antivirale appropriata per tutto il periodo di trattamento
13. Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore.
14. Attualmente in trattamento (o incapace di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima) (Appendice DE). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4.
15. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di grado 2.
16. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
17. Tubercolosi attiva
18. Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti il ​​primo giorno di trattamento con il farmaco oggetto dello studio
19. Donne in gravidanza o allattamento
20. Presenza di malattia gastrointestinale (GI) attiva (inclusi sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale) o altra condizione che potrebbe influire sull'assorbimento gastrointestinale (ad es. sindrome da malassorbimento, anamnesi di malattia delle vie biliari), inclusi nausea o vomito refrattari o malattia gastrointestinale cronica che può influenzare l'assorbimento o la tolleranza ai farmaci per via orale
21. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib
22. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio)
23. Condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche incontrollate che interferiscono con la sicurezza del paziente, la capacità di fornire il consenso informato o la capacità di rispettare il protocollo.
24. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.