在携带 EGFR 突变的可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 中研究新辅助奥希替尼的耐药性持久性 (DTP) 的机会研究窗口

纳入标准：

1. 18岁及以上
2. 在任何研究特定程序之前提供知情同意
3. 经组织学或细胞学证实的 NSCLC（非小细胞肺癌），进行活检
4. 记录在案的激活 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R）
5. 最近 60 天内的正电子发射断层扫描 (PET)-计算机断层扫描 (CT) 显示影像学 I 至 IIIa 期肺癌（允许但不要求进行纵隔分期活检）
6. 最近 60 天内的脑磁共振成像 (MRI)（或 CT，如果有 MRI 禁忌症）显示没有转移性疾病的证据
7. 证明患者适合由经过认证的外科医生进行肺癌手术切除的文件
8. 实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准定义的可测量疾病
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0-1
10. 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版，先前化疗、放疗或外科手术的所有毒性都恢复到 1 级。

11. 患者可能会接受补充品以满足此要求 此要求

    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)
    • 胆红素 =< 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征且结合胆红素在正常范围内的患者可能被允许参加研究；在这种情况下，将根据结合胆红素水平证明患者符合条件）
    • 白细胞 > 3,000/mcL
    • 血红蛋白 >= 9 g/dL，在进入研究前 28 天内没有输血
    • 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
    • 血小板 > 100,000/mcL
    • 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 > 50 mL/min/1.73 m2 对于肌酐水平 =< 1.5 x 高于机构正常值上限的患者
12. 吞咽口服药物的能力
13. 育龄妇女 (WoCBP) 的血清妊娠试验必须呈阴性，并同意在研究期间和奥希替尼末次给药后的 2 个月内使用高效避孕措施

14. 没有生育能力的女性：永久或手术绝育或绝经后的女性

    • 永久绝育包括子宫切除术和/或双侧卵巢切除术和/或双侧输卵管切除术但不包括双侧输卵管阻塞；输卵管阻塞被认为是一种非常有效的节育方法，但并不绝对排除怀孕的可能性； （术语闭塞指的是不物理去除输卵管的闭塞和结扎技术）
    • 经历过输卵管阻塞的女性在试验中应该像 WoCBP 一样进行管理（例如 根据研究方案的要求进行妊娠试验等）

15. 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后；以下年龄特定要求适用：

    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和促卵泡激素水平在绝经后范围内，则将被视为绝经后
    • 50 岁以上的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，将被视为绝经后

16. 可接受的避孕方法有：

    • 完全禁欲（禁欲必须在整个试验期间和随访期间）
    • 输精管结扎术的性伴侣加上男用避孕套（参与者保证伴侣在输精管切除术后确认无精子症）
    • 输卵管封堵加男用避孕套
    • 宫内节育器 - 提供的线圈是铜带的，加上男用避孕套
    • 宫内节育系统 (IUS) 左炔诺孕酮 IUS（例如曼月乐），加男用避孕套
    • 甲羟孕酮注射液 (Depo-Provera) 加男用避孕套
    • 依托孕烯植入物（例如 Implanon、Norplant）加男用避孕套
    • 普通和低剂量复方口服避孕药，外加男用避孕套
    • Norelgestromin/炔雌醇透皮系统加男用避孕套
    • 阴道内装置（例如炔雌醇和依托孕烯）加男用避孕套
    • Cerazette（去氧孕烯）加男用避孕套（Cerazette 是目前唯一基于黄体酮的高效避孕药） 更多信息，请参阅附录 E（生育妇女的定义和可接受的避孕方法）。
17. 以下方法被认为不是非常有效，因此不是可接受的避孕方法： - 三相复方口服避孕药；除了 Cerazette，所有仅含黄体酮的药丸；所有屏障方法，如果打算单独使用；不含铜的宫内节育器；生育意识方法；性交中断
18. 男性必须同意使用高效避孕药。

排除标准：

1. 软脑膜癌病或其他中枢神经系统 (CNS) 转移
2. IIIB 期，或 PET-CT 扫描或活检发现远处转移（包括恶性胸腔积液）
3. 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
4. 确认的角膜溃疡病史
5. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者
6. 活动性第二恶性肿瘤，即已知患有潜在致命癌症的患者，他/她目前可能（但不一定）正在接受治疗；有恶性肿瘤病史且已完全治疗且目前没有该癌症证据的患者允许参加试验，前提是先前恶性肿瘤的所有化疗在 > 12 个月前和/或骨髓移植 > 2 年前完成
7. 目前正在接受禁忌的校正 QT 间期 (QTc) 延长药物或强效 CYP3A4 诱导剂治疗的患者，如果在研究治疗的第一天之前不能停止或换用其他药物

8. 任何以下心脏标准：

   • 平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒从 3 次心电图 (ECG) 中获得，使用筛查诊所心电图机器得出的 QTc 值
   • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如 完全性左束支传导阻滞、Ⅲ度心脏传导阻滞和Ⅱ度心脏传导阻滞。
   • 患有任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素的患者，例如心力衰竭、电解质异常（包括：血清/血浆钾 < LLN；血清/血浆镁 < LLN；血清/血浆钙 < LLN）先天性长 QT综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知会延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药

9. 骨髓储备或器官功能不足（如以下任何实验室值所示：

   • 中性粒细胞绝对计数 <1.5 x 109/L；
   • 血小板计数 <100 x 109/L；
   • 血红蛋白<90克/升；
   • 如果没有明显的肝转移，丙氨酸氨基转移酶 >2.5 倍 ULN 或 >5 倍 ULN（存在肝转移）；
   • 如果没有明显的肝转移，天冬氨酸转氨酶 >2.5 倍 ULN 或 >5 倍 ULN（存在肝转移）；
   • 如果没有肝转移，总胆红素 >1.5 倍 ULN 或 >3 倍 ULN，存在记录的吉尔伯特综合征 [未结合的高胆红素血症] 或肝转移；
   • 血清肌酐 >1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率 <50 mL/min [通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算]-只有当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率。
10. 使用禁用药物治疗（同时进行抗癌治疗，包括化疗、放疗、激素治疗 [皮质类固醇和甲地孕酮除外] 或免疫疗法）=< 奥希替尼治疗前 14 天
11. 先前使用奥希替尼或其他靶向 EGFR 突变非小细胞肺癌的药物（包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、罗赛替尼）进行治疗
12. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，或已知的活动性感染，包括慢性活动性乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV)；不需要筛查慢性病；如果能够在整个治疗期间继续进行适当的抗病毒治疗，则允许接受适当抗病毒治疗且 HBV 病毒载量为阴性的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 患者
13. 在化合物的五个半衰期或 3 个月内用研究药物治疗，以较长者为准。
14. 目前正在接受（或在接受研究治疗的第一剂之前无法停止使用）已知是 CYP3A4 强诱导剂的药物或草药补充剂（至少 3 周前）（附录 DE）。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物。
15. 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于 CTCAE 1 级，脱发和先前铂类治疗相关的 2 级神经病变除外。
16. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或先前进行过明显的肠切除术，这些都会妨碍奥希替尼的充分吸收。
17. 活动性肺结核
18. 研究药物治疗第一天前 2 周内出现感染体征或症状
19. 怀孕或哺乳的女性
20. 存在活动性胃肠道 (GI) 疾病（包括 GI 出血或溃疡）或其他可能影响 GI 吸收的情况（例如 吸收不良综合征、胆道疾病史），包括顽固性恶心或呕吐，或可能影响口服药物吸收或耐受性的慢性胃肠道疾病
21. 对奥希替尼的活性或非活性赋形剂或与奥希替尼具有相似化学结构或类别的药物过敏史
22. 参与研究的计划和/或实施（适用于研究人员和/或研究地点的工作人员）
23. 干扰患者安全、提供知情同意的能力或遵守方案的能力的不受控制的医学、心理、家庭、社会学或地理条件。
24. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。