Een Window of Opportunity-onderzoek voor het onderzoeken van geneesmiddeltolerante persistentie (DTP) voor neoadjuvant osimertinib bij resectabele niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met EGFR-mutaties

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar en ouder
2. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
3. Histologisch of cytologisch bevestigd NSCLC (niet-kleincellige longkanker), uitgevoerd op een biopsie
4. Gedocumenteerde activerende EGFR-mutatie (Exon 19-deletie of L858R)
5. Positronemissietomografie (PET) - computertomografie (CT) in de afgelopen 60 dagen met radiografische stadium I tot IIIa longkanker (mediastinale stadiëringsbiopsie is toegestaan ​​maar niet vereist)
6. Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) (of CT indien contra-indicatie voor MRI) in de afgelopen 60 dagen zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte
7. Documentatie dat de patiënt in aanmerking komt voor chirurgische resectie van zijn of haar longkanker door een gecertificeerde chirurg
8. Meetbare ziekte gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) van 0-1
10. Alle toxiciteit van eerdere chemotherapie, bestralingstherapie of chirurgische ingrepen volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 van het National Cancer Institute (NCI) herstelde naar Graad 1.

11. Patiënten kunnen supplementen krijgen om aan deze eis te voldoen

    • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Bilirubine =< 1,5 x ULN (Patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert en geconjugeerd bilirubine binnen het normale bereik kunnen worden toegelaten tot het onderzoek; in dit geval zal worden gedocumenteerd dat de patiënt in aanmerking kwam op basis van geconjugeerde bilirubinespiegels)
    • Leukocyten > 3.000/mcL
    • Hemoglobine >= 9 g/dL, zonder bloedtransfusies in de 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
    • Bloedplaatjes > 100.000/mcl
    • Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring > 50 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden =< 1,5 x bovengrens boven instellingsnorm
12. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 2 maanden na de laatste dosis osimertinib

14. Vrouwen NIET in de vruchtbare leeftijd: vrouwen die permanent of chirurgisch gesteriliseerd zijn of postmenopauzaal zijn

    • Permanente sterilisatie omvat hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie en/of bilaterale salpingectomie, maar sluit bilaterale occlusie van de eileiders uit; Afsluiting van de eileiders wordt beschouwd als een zeer effectieve methode voor anticonceptie, maar sluit de mogelijkheid van zwangerschap niet absoluut uit; (de term occlusie verwijst naar zowel occlusie- als ligatietechnieken die de eileiders niet fysiek verwijderen)
    • Vrouwen die eileidersocclusie hebben ondergaan, moeten tijdens onderzoeken worden behandeld alsof ze van WoCBP zijn (bijv. zwangerschapstesten enz. ondergaan, zoals vereist door het onderzoeksprotocol)

15. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe zijn zonder alternatieve medische oorzaak; de volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik
    • Vrouwen ouder dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen

16. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn:

    • Totale seksuele onthouding (onthouding moet voor de totale duur van de proef en de follow-upperiode zijn)
    • Gevasectomiseerde seksuele partner plus mannencondoom (met de verzekering van de deelnemer dat de partner na de vasectomie een bevestiging van azoöspermie heeft ontvangen)
    • Afsluiting van de eileiders plus mannencondoom
    • Intra-uterien apparaat - op voorwaarde dat de spoelen een koperen band hebben, plus een mannelijk condoom
    • Intra-uterien systeem (IUS) levonorgestrel IUS (bijv. Mirena), plus mannencondoom
    • Medroxyprogesteron-injecties (Depo-Provera) plus mannelijk condoom
    • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon, Norplant) plus mannelijk condoom
    • Normale en lage dosis gecombineerde orale anticonceptiepillen, plus mannelijk condoom
    • Norelgestromin / ethinylestradiol transdermaal systeem plus mannencondoom
    • Intravaginaal apparaat (bijv. ethinylestradiol en etonogestrel) plus mannelijk condoom
    • Cerazette (desogestrel) plus mannencondoom (Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve pil op basis van progesteron) Zie bijlage E (Definities van vruchtbare vrouwen en aanvaardbare anticonceptiemethoden) voor meer informatie.
17. De volgende methoden worden als niet erg effectief beschouwd en zijn daarom geen aanvaardbare anticonceptiemethoden: - Driefasige gecombineerde orale anticonceptiva; Alle pillen met alleen progesteron behalve Cerazette; Alle barrièremethoden, indien bedoeld om alleen te worden gebruikt; Niet-koper bevattende spiraaltjes; Methoden voor vruchtbaarheidsbewustzijn; Coïtus onderbreekt
18. Mannen moeten instemmen met het gebruik van zeer efficiënte anticonceptie.

Uitsluitingscriteria:

1. Leptomeningeale carcinomatose of andere metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
2. Stadium IIIB, of metastasen op afstand (inclusief kwaadaardige pleurale effusie) geïdentificeerd op PET-CT-scan of biopsie
3. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
4. Geschiedenis van bevestigde ulceratie van het hoornvlies
5. Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
6. Actieve tweede maligniteit, d.w.z. een patiënt van wie bekend is dat hij/zij mogelijk dodelijke kanker heeft waarvoor hij/zij momenteel (maar niet noodzakelijkerwijs) wordt behandeld; patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit die volledig is behandeld, zonder bewijs van die kanker momenteel, mogen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat alle chemotherapie voor eerdere maligniteit > 12 maanden eerder en/of beenmergtransplantatie > 2 jaar eerder is voltooid
7. Patiënten die momenteel worden behandeld met gecontra-indiceerde gecorrigeerde QT-interval (QTc)-verlengende medicijnen of krachtige CYP3A4-inductoren, als die behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie vóór de eerste dag van de studiebehandeling

8. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de screeningkliniek ECG-machine afgeleide QTc-waarde
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok.
   • Patiënt met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, elektrolytenafwijkingen (waaronder: serum/plasmakalium < LLN; serum/plasmamagnesium < LLN; serum/plasmacalcium < LLN) aangeboren lange QT syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt

9. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie (aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen <1,5 x 109/L;
   • Aantal bloedplaatjes <100 x 109/L;
   • Hemoglobine <90 g/L;
   • Alanineaminotransferase >2,5 maal ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 maal ULN bij aanwezigheid van levermetastasen;
   • Aspartaataminotransferase >2,5 keer ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn;
   • Totaal bilirubine >1,5 keer ULN als er geen levermetastasen zijn of >3 keer ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert [ongeconjugeerde hyperbilirubinemie] of levermetastasen;
   • Serumcreatinine > 1,5 maal ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min [gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault] - bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5 maal ULN is.
10. Behandeling met verboden medicijnen (gelijktijdige antikankertherapie inclusief chemotherapie, bestraling, hormonale behandeling [behalve corticosteroïden en megesterolacetaat] of immunotherapie) =< 14 dagen voorafgaand aan de behandeling met osimertinib
11. Eerdere behandeling met osimertinib of andere geneesmiddelen gericht op EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (waaronder erlotinib, afatinib, gefitinib, rocelitinib)
12. Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, of bekende actieve infectie waaronder chronische actieve hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV); screening op chronische aandoeningen is niet vereist; patiënten met chronisch hepatitis B-virus (HBV) met een negatieve HBV-virale belasting op geschikte antivirale therapie is toegestaan, indien zij in staat zijn de juiste antivirale therapie gedurende de behandelingsperiode voort te zetten
13. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, welke van de twee langer is.
14. Momenteel medicijnen of kruidensupplementen die bekend staan ​​als sterke inductoren van CYP3A4 (minstens 3 weken ervoor) (bijlage DE). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 induceert, te vermijden.
15. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2 eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
16. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.
17. Actieve tuberculose
18. Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
19. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven
20. Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale (GI) ziekte (waaronder gastro-intestinale bloeding of ulceratie) of andere aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom, voorgeschiedenis van aandoeningen van de galwegen), waaronder refractaire misselijkheid of braken, of chronische gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie of tolerantie voor orale medicatie kunnen beïnvloeden
21. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib
22. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het onderzoekspersoneel als voor het personeel op de onderzoekslocatie)
23. Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de veiligheid van de patiënt, het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven of het vermogen om zich aan het protocol te houden, in de weg staan.
24. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.