Studie okna příležitostí pro zkoumání lékově tolerantního persisteru (DTP) k neoadjuvantnímu osimertinibu u resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) obsahujícího mutace EGFR

Kritéria pro zařazení:

1. 18 let a starší
2. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), provedený na biopsii
4. Zdokumentovaná aktivační mutace EGFR (delece exonu 19 nebo L858R)
5. Pozitronová emisní tomografie (PET) – počítačová tomografie (CT) za posledních 60 dnů prokazující radiografické stadium I až IIIa rakoviny plic (biopsie mediastinálního stagingu je povolena, ale není vyžadována)
6. Zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) (nebo CT, pokud je kontraindikace k MRI) během posledních 60 dnů neprokazující žádné známky metastatického onemocnění
7. Dokumentace, že pacient je kandidátem na chirurgickou resekci rakoviny plic certifikovaným chirurgem
8. Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
9. Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1
10. Veškerá toxicita z předchozí chemoterapie, radiační terapie nebo chirurgických postupů podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 National Cancer Institute (NCI) byla obnovena na stupeň 1.

11. Pacienti mohou dostávat doplňky ke splnění tohoto požadavku

    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)
    • Bilirubin =< 1,5 x ULN (Pacienti s prokázaným Gilbertovým syndromem a konjugovaným bilirubinem v normálním rozmezí mohou být zařazeni do studie; v tomto případě bude zdokumentováno, že pacient byl způsobilý na základě hladin konjugovaného bilirubinu)
    • Leukocyty > 3 000/mcl
    • Hemoglobin >= 9 g/dl, bez krevních transfuzí během 28 dnů před vstupem do studie
    • Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
    • Krevní destičky > 100 000/mcl
    • Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu > 50 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu =< 1,5 x horní hranice nad ústavní normou
12. Schopnost polykat perorální léky
13. Ženy ve fertilním věku (WoCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu 2 měsíců po poslední dávce osimertinibu

14. Ženy NENÍ ve fertilním věku: ženy, které jsou trvale nebo chirurgicky sterilizovány nebo po menopauze

    • Permanentní sterilizace zahrnuje hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii a/nebo bilaterální salpingektomii, ale vylučuje bilaterální tubární okluzi; tubární okluze je považována za vysoce účinnou metodu antikoncepce, ale nevylučuje absolutně možnost otěhotnění; (Termín okluze se týká jak okluzivních, tak i ligačních technik, které fyzicky neodstraňují vejcovody)
    • Ženy, které prodělaly tubární okluzi, by měly být vedeny ve studiích, jako by měly WoCBP (např. podstoupit těhotenský test atd., jak to vyžaduje protokol studie)

15. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny; platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
    • Ženy starší 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby

16. Přijatelné metody antikoncepce jsou:

    • Úplná sexuální abstinence (abstinence musí trvat po celou dobu trvání studie a po dobu sledování)
    • Vasektomovaný sexuální partner plus mužský kondom (s ujištěním účastníka, že partner obdržel potvrzení azoospermie po vazektomii)
    • Neprůchodnost vejcovodů plus mužský kondom
    • Nitroděložní tělísko – za předpokladu, že spirálky jsou opatřeny měděným páskem, plus mužský kondom
    • Nitroděložní systém (IUS) levonorgestrel IUS (např. Mirena), plus mužský kondom
    • Medroxyprogesteronové injekce (Depo-Provera) plus mužský kondom
    • Implantáty etonogestrelu (např. Implanon, Norplant) plus mužský kondom
    • Normální a nízkodávkové kombinované perorální antikoncepční pilulky plus mužský kondom
    • Transdermální systém norelgestromin / ethinylestradiol plus mužský kondom
    • Intravaginální zařízení (např. ethinylestradiol a etonogestrel) plus mužský kondom
    • Cerazette (desogestrel) plus mužský kondom (Cerazette je v současné době jedinou vysoce účinnou pilulkou na bázi progesteronu) Další informace naleznete v příloze E (Definice plodných žen a přijatelné metody antikoncepce).
17. Následující metody se nepovažují za vysoce účinné, a proto nejsou přijatelné antikoncepční metody: - Trifázická kombinovaná perorální antikoncepce; Všechny pilulky pouze pro progesteron kromě Cerazette; Všechny bariérové ​​metody, pokud jsou určeny k použití samostatně; Nitroděložní tělíska bez obsahu mědi; Metody povědomí o plodnosti; Koitus přerušení
18. Muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Leptomeningeální karcinomatóza nebo jiné metastázy centrálního nervového systému (CNS).
2. Stádium IIIB nebo vzdálené metastázy (včetně maligního pleurálního výpotku) identifikované na PET-CT skenu nebo biopsii
3. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
4. Anamnéza potvrzené ulcerace rohovky
5. Pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
6. Aktivní druhá malignita, tj. pacient, o kterém je známo, že má přítomnou potenciálně smrtelnou rakovinu, pro kterou může být (ale ne nezbytně) v současné době léčen; pacienti s anamnézou malignity, která byla kompletně léčena, bez důkazů o této rakovině, se mohou do studie zapsat za předpokladu, že veškerá chemoterapie pro předchozí malignitu byla dokončena > 12 měsíců před a/nebo transplantace kostní dřeně > 2 roky před
7. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni kontraindikovanými léky prodlužujícími korigovaný QT interval (QTc) nebo silnými induktory CYP3A4, pokud tuto léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou léčbu před prvním dnem studijní léčby

8. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití hodnoty QTc odvozené ze screeningového EKG přístrojem
   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně a srdeční blokáda druhého stupně.
   • Pacient s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně: Sérový/plazmatický draslík < LLN; Sérový/plazmatický hořčík < LLN; Sérový/plazmatický vápník < LLN) vrozené dlouhé QT syndrom, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje Torsades de Pointes

9. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů (jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

   • Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l;
   • počet krevních destiček <100 x 109/l;
   • Hemoglobin <90 g/L;
   • alaninaminotransferáza >2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz;
   • Aspartátaminotransferáza >2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz;
   • Celkový bilirubin >1,5násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo >3násobek ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu [nekonjugovaná hyperbilirubinémie] nebo jaterních metastáz;
   • Sérový kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min [měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice]-potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5násobek ULN.
10. Léčba zakázanými léky (souběžná protinádorová léčba včetně chemoterapie, ozařování, hormonální léčby [s výjimkou kortikosteroidů a megesterolacetátu] nebo imunoterapie) =< 14 dní před léčbou osimertinibem
11. Předchozí léčba osimertinibem nebo jinými léky, které se zaměřují na EGFR mutantní nemalobuněčný karcinom plic (včetně erlotinibu, afatinibu, gefitinibu, rocelitinibu)
12. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, nebo známé aktivní infekce včetně chronické aktivní hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV); není vyžadován screening na chronické stavy; pacientům s chronickou virovou hepatitidou B (HBV) s negativní virovou zátěží HBV bude povolena vhodná antivirová léčba, pokud budou moci pokračovat v příslušné antivirové léčbě po celou dobu léčby
13. Léčba zkoumaným lékem během pěti poločasů sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je delší.
14. V současné době dostáváte (nebo nemůžete přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím) (příloha DE). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4.
15. Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než 1. stupeň CTCAE v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně z předchozí léčby platinou.
16. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.
17. Aktivní tuberkulóza
18. Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před prvním dnem léčby studovaným lékem
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
20. Přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění (včetně gastrointestinálního krvácení nebo ulcerace) nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit GI absorpci (např. malabsorpční syndrom, onemocnění žlučových cest v anamnéze), včetně refrakterní nevolnosti nebo zvracení nebo chronického gastrointestinálního onemocnění, které může ovlivnit absorpci nebo toleranci k perorálním lékům
21. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib
22. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie)
23. Nekontrolované zdravotní, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které narušují pacientovu bezpečnost, schopnost poskytnout informovaný souhlas nebo schopnost dodržovat protokol.
24. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.