Abordagens de engenharia de tecidos para tratar a DPOC

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é atualmente classificada como a terceira principal causa de morte, com um custo global anual associado à saúde de £ 1,3 trilhão (1). É a segunda causa mais comum de internações hospitalares de emergência com alta morbimortalidade. A DPOC resulta em perda progressiva da função pulmonar, levando à insuficiência respiratória. Esta perda da função pulmonar está associada a ciclos repetitivos de inflamação e cicatrização do parênquima levando ao desenvolvimento de enfisema. Isso é consequência da quebra das delicadas estruturas parenquimatosas e do remodelamento pulmonar, com acúmulo de tecido fibroso e perda das unidades funcionais alvéolo-capilares essenciais para a efetiva troca gasosa. Macroscopicamente, os pulmões tornam-se mais rígidos e incapazes de suportar o paciente através dos ciclos respiratórios fisiológicos de inalação/exalação (2).

A presença de enfisema também resulta na perda da retração elástica do pulmão, pois bolsas de ar se formam no lugar dos bronquíolos e alvéolos danificados, reduzindo o volume disponível para a próxima inalação. O colapso das vias aéreas durante a expiração leva ao aumento dos volumes pulmonares, causando hiperinsuflação e aprisionamento de gases. Os pacientes tornam-se progressivamente sintomáticos com aumento da falta de ar, tolerância reduzida ao exercício e baixa qualidade de vida.

As opções de tratamento farmacológico para enfisema são limitadas; a terapia atual visa melhorar a limitação do fluxo aéreo, reduzir a inflamação das vias aéreas e reduzir as exacerbações, mas não reverte o dano pulmonar (3). O transplante pulmonar e a cirurgia de redução do volume pulmonar (LVRS) estão disponíveis para uma minoria selecionada de pacientes com enfisema grave. A recente introdução do tratamento mecânico endoscópico não invasivo com válvulas reduz o volume pulmonar gravemente danificado e redireciona o ar para o tecido saudável, enquanto as bobinas melhoram a retração pulmonar elástica (4, 5). Essas intervenções, no entanto, não melhoram a sobrevida.

Trabalhos anteriores realizados em nossos laboratórios determinaram que construções à base de hidrogel/elastina podem atingir valores mecânicos consistentes com os da parede alveolar quando semeadas com fibroblastos pulmonares (1). Isso levanta a questão intrigante de saber se as construções de engenharia de tecidos (TEC) poderiam ser usadas para restaurar a integridade mecânica do pulmão enfisematoso, por meio do deslocamento da bolsa de ar e integração local e, finalmente, pela regeneração da arquitetura pulmonar local.

Juntamente com o trabalho descrito acima, uma observação recente foi de certa forma detalhando o mecanismo por trás da capacidade anteriormente incompreendida, mas fisiologicamente crítica, do tecido pulmonar de se regenerar após uma doença aguda, como pneumonia ou síndrome do desconforto respiratório agudo (6). A chave parece estar em uma população de células-tronco das vias aéreas distais que co-expressam Trp63 (p63) e Queratina 5 (Krt5). Essas células DASCp63/Krt5 parecem migrar para locais de lesão no pulmão, onde demonstraram capacidade de diferenciação, incluindo linhagens como pneumócitos tipo I e II e células secretoras bronquiolares. É crucial para a nossa compreensão dos distúrbios pulmonares crônicos e para o projeto de futuras terapias baseadas em células, se essas células permanecem presentes e dormentes no tecido pulmonar doente ou perdidas por mecanismos ainda desconhecidos.