Enfoques de ingeniería de tejidos para tratar la EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se clasifica actualmente como la tercera causa principal de muerte con un costo global anual asociado de atención médica de £ 1,3 billones (1). Es la segunda causa más frecuente de ingresos hospitalarios de urgencia con una elevada morbimortalidad. La EPOC resulta en una pérdida progresiva de la función pulmonar, lo que conduce a insuficiencia respiratoria. Esta pérdida de la función pulmonar se asocia con ciclos repetitivos de inflamación y cicatrización parenquimatosa que conducen al desarrollo de enfisema. Esto es consecuencia de la ruptura de las delicadas estructuras parenquimatosas y del remodelado pulmonar, con acumulación de tejido fibroso y pérdida de las unidades funcionales alvéolo-capilares esenciales para un intercambio gaseoso efectivo. Macroscópicamente, los pulmones se vuelven más rígidos e incapaces de sostener al paciente durante los ciclos respiratorios fisiológicos de inhalación/exhalación (2).

La presencia de enfisema también da como resultado la pérdida del retroceso elástico pulmonar a medida que se forman bolsas de aire en lugar de bronquiolos y alvéolos dañados, lo que reduce el volumen disponible para la próxima inhalación. El colapso de las vías respiratorias durante la exhalación conduce a un aumento de los volúmenes pulmonares que provoca hiperinflación y atrapamiento de gases. Los pacientes se vuelven progresivamente sintomáticos con dificultad para respirar cada vez mayor, menor tolerancia al ejercicio y mala calidad de vida.

Las opciones de tratamiento farmacológico para el enfisema son limitadas; la terapia actual tiene como objetivo mejorar la limitación del flujo de aire, reducir la inflamación de las vías respiratorias y reducir las exacerbaciones, pero no revierte el daño pulmonar (3). El trasplante de pulmón y la cirugía de reducción del volumen pulmonar (LVRS, por sus siglas en inglés) están disponibles para una minoría seleccionada de pacientes con enfisema grave. La reciente introducción del tratamiento mecánico endoscópico no invasivo con válvulas reduce el volumen pulmonar gravemente dañado y redirige el aire hacia el tejido más sano, mientras que las bobinas mejoran el retroceso elástico de los pulmones (4, 5). Sin embargo, estas intervenciones no mejoran la supervivencia.

El trabajo previo realizado en nuestros laboratorios ha determinado que las construcciones basadas en hidrogel/elastina pueden alcanzar valores mecánicos consistentes con los de la pared alveolar cuando se siembran con fibroblastos pulmonares (1). Esto plantea la intrigante pregunta de si las construcciones de ingeniería de tejidos (TEC) podrían usarse para restaurar la integridad mecánica del pulmón enfisematoso, a través del desplazamiento de la bolsa de aire y la integración local y, en última instancia, mediante la regeneración de la arquitectura pulmonar local.

Junto con el trabajo descrito anteriormente, una observación reciente detalló el mecanismo detrás de la capacidad previamente incomprendida, pero fisiológicamente crítica, del tejido pulmonar para regenerarse después de una enfermedad aguda como la neumonía o el síndrome de dificultad respiratoria aguda (6). La clave parece estar en una población de células madre de las vías respiratorias distales que coexpresan Trp63 (p63) y queratina 5 (Krt5). Estas células DASCp63/Krt5 parecen migrar a sitios de lesión en el pulmón donde han demostrado capacidad de diferenciación que incluye linajes como neumocitos tipo I y II y células secretoras bronquiolares. Es crucial para nuestra comprensión de los trastornos pulmonares crónicos y el diseño de futuras terapias basadas en células, ya sea que estas células permanezcan presentes e inactivas en el tejido pulmonar enfermo o se pierdan a través de mecanismos aún desconocidos.