Vævstekniske tilgange til behandling af KOL

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er i øjeblikket rangeret som den tredje hyppigste dødsårsag med en årlig associeret globale sundhedsudgift på £1,3 billioner (1). Det er den næsthyppigste årsag til akutte hospitalsindlæggelser med høj morbiditet og dødelighed. KOL resulterer i et progressivt tab af lungefunktion, hvilket fører til respirationssvigt. Dette tab af lungefunktion er forbundet med gentagne cyklusser af inflammation og parenkymal ardannelse, der fører til udvikling af emfysem. Dette er en konsekvens af nedbrydningen af ​​de sarte parenkymale strukturer og lunge-remodellering med ophobning af fibrøst væv og tab af de alveolære-kapillære funktionelle enheder, som er afgørende for effektiv gasudveksling. Makroskopisk bliver lungerne stivere og ude af stand til at støtte patienten gennem de fysiologiske indåndings-/udåndingscyklusser (2).

Tilstedeværelsen af ​​emfysem resulterer også i tab af lungelastisk rekyl, da der dannes luftlommer i stedet for beskadigede bronkioler og alveoler, hvilket reducerer det tilgængelige volumen til den næste inhalation. Sammenbruddet af luftvejene under udånding fører til øgede lungevolumener, der forårsager hyperinflation og gasfangst. Patienterne bliver gradvist symptomatiske med stigende åndenød, nedsat træningstolerance og dårlig livskvalitet.

De farmakologiske behandlingsmuligheder for emfysem er begrænsede; Den nuværende terapi har til formål at forbedre luftstrømsbegrænsning, reducere luftvejsbetændelse og reducere eksacerbationer, men modvirker ikke lungeskade (3). Lungetransplantation og lungevolumenreduktionskirurgi (LVRS) er tilgængelig for et udvalgt mindretal af patienter med svær emfysem. Den nylige introduktion af ikke-invasiv endoskopisk mekanisk behandling med Valves reducerer alvorligt beskadiget lungevolumen og omdirigerer luft til det sundere væv, mens Coils forbedrer den elastiske lungerecoil (4, 5). Disse indgreb forbedrer dog ikke overlevelsen.

Tidligere arbejde udført i vores laboratorier har fastslået, at hydrogel/elastin-baserede konstruktioner kan opnå mekaniske værdier, der stemmer overens med værdierne for alveolvæggen, når de udsåes med lungefibroblaster (1). Dette rejser det spændende spørgsmål om, hvorvidt vævsmanipulerede konstruktioner (TEC) kunne bruges til at genoprette mekanisk integritet af den emfysematøse lunge, via luftlommeforskydning og lokal integration, og i sidste ende ved regenerering af lokal lungearkitektur.

Sammen med det ovenfor beskrevne arbejde gik en nylig observation et stykke vej til at beskrive mekanismen bag den tidligere misforståede, men fysiologisk kritiske, evne til at regenerere lungevæv efter akut sygdom såsom lungebetændelse eller akut respiratorisk distress-syndrom (6). Nøglen ser ud til at ligge hos en population af distale luftvejsstamceller, som co-udtrykker Trp63 (p63) og Keratin 5 (Krt5). Disse DASCp63/Krt5-celler ser ud til at migrere til skadesteder i lungen, hvor de har demonstreret differentieringskapacitet, herunder afstamninger såsom type I og II pneumocytter og bronchiolære sekretoriske celler. Det er afgørende for vores forståelse af kroniske lungesygdomme og design af fremtidige cellebaserede terapier, uanset om disse celler forbliver til stede og sovende i sygt lungevæv eller går tabt gennem endnu ukendte mekanismer.