Weefselmanipulatiebenaderingen om COPD te behandelen

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is momenteel gerangschikt als de derde belangrijkste doodsoorzaak met een jaarlijkse bijbehorende wereldwijde gezondheidszorgkost van £ 1,3 biljoen (1). Het is de tweede meest voorkomende oorzaak van ziekenhuisopnames met hoge morbiditeit en mortaliteit. COPD resulteert in een progressief verlies van longfunctie, wat leidt tot respiratoire insufficiëntie. Dit verlies van longfunctie wordt geassocieerd met herhaalde cycli van ontsteking en parenchymale littekens die leiden tot de ontwikkeling van emfyseem. Dit is een gevolg van de afbraak van de delicate parenchymale structuren en longremodellering, met ophoping van fibreus weefsel en verlies van de alveolair-capillaire functionele eenheden die essentieel zijn voor een effectieve gasuitwisseling. Macroscopisch worden de longen stijver en kunnen ze de patiënt niet ondersteunen tijdens de fysiologische inademings-/uitademingsademhalingscycli (2).

De aanwezigheid van emfyseem resulteert ook in het verlies van de elastische terugslag van de longen, aangezien zich luchtbellen vormen in plaats van beschadigde bronchiolen en longblaasjes, waardoor het beschikbare volume voor de volgende inademing afneemt. De ineenstorting van de luchtwegen tijdens het uitademen leidt tot grotere longvolumes die hyperinflatie en gasinsluiting veroorzaken. Patiënten worden progressief symptomatisch met toenemende kortademigheid, verminderde inspanningstolerantie en slechte kwaliteit van leven.

De farmacologische behandelingsopties voor emfyseem zijn beperkt; de huidige therapie is gericht op het verbeteren van de luchtstroombeperking, het verminderen van luchtwegontsteking en het verminderen van exacerbaties, maar herstelt de longschade niet (3). Longtransplantatie en longvolumereductiechirurgie (LVRS) zijn beschikbaar voor een geselecteerde minderheid van patiënten met ernstig emfyseem. De recente introductie van niet-invasieve endoscopische mechanische behandeling met kleppen vermindert het ernstig beschadigde longvolume en leidt de lucht om naar het gezondere weefsel, terwijl spoelen de elastische terugslag van de longen verbeteren (4, 5). Deze interventies verbeteren de overleving echter niet.

Eerder werk dat in onze laboratoria is uitgevoerd, heeft aangetoond dat constructies op basis van hydrogel/elastine mechanische waarden kunnen bereiken die consistent zijn met die van de alveolaire wand wanneer ze worden geënt met longfibroblasten (1). Dit roept de intrigerende vraag op of tissue-engineered constructen (TEC) kunnen worden gebruikt om de mechanische integriteit van de emfyseemlong te herstellen, via luchtzakverplaatsing en lokale integratie, en uiteindelijk door regeneratie van de lokale longarchitectuur.

Gekoppeld aan het hierboven beschreven werk heeft een recente observatie enigszins geleid tot het detailleren van het mechanisme achter het eerder verkeerd begrepen, maar fysiologisch kritieke vermogen van longweefsel om te regenereren na een acute ziekte zoals longontsteking of acute respiratory distress syndrome (6). De sleutel lijkt te liggen bij een populatie van distale luchtwegstamcellen die Trp63 (p63) en Keratine 5 (Krt5) tot co-expressie brengen. Deze DASCp63 / Krt5-cellen lijken te migreren naar plaatsen van letsel in de long waar ze differentiatiecapaciteit hebben aangetoond, waaronder lijnen zoals type I en II pneumocyten en bronchiolaire secretiecellen. Het is cruciaal voor ons begrip van chronische longaandoeningen en het ontwerp van toekomstige op cellen gebaseerde therapieën, of deze cellen aanwezig en slapend blijven in ziek longweefsel of verloren gaan door tot nu toe onbekende mechanismen.