Approcci di ingegneria tissutale per il trattamento della BPCO

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è attualmente classificata come la terza principale causa di morte con un costo sanitario globale annuo associato di £ 1,3 trilioni (1). È la seconda causa più comune di ricoveri ospedalieri d'urgenza con elevata morbilità e mortalità. La BPCO provoca una progressiva perdita della funzione polmonare, che porta all'insufficienza respiratoria. Questa perdita della funzione polmonare è associata a cicli ripetitivi di infiammazione e cicatrici parenchimali che portano allo sviluppo di enfisema. Ciò è conseguenza della rottura delle delicate strutture parenchimali e del rimodellamento polmonare, con accumulo di tessuto fibroso e perdita delle unità funzionali alveolo-capillari indispensabili per un efficace scambio gassoso. Macroscopicamente i polmoni diventano più rigidi e incapaci di sostenere il paziente attraverso i fisiologici cicli respiratori di inspirazione/espirazione (2).

La presenza di enfisema provoca anche la perdita del ritorno elastico polmonare poiché si formano sacche d'aria al posto di bronchioli e alveoli danneggiati riducendo il volume disponibile per la successiva inalazione. Il collasso delle vie aeree durante l'espirazione porta ad un aumento dei volumi polmonari causando iperinflazione e intrappolamento di gas. I pazienti diventano progressivamente sintomatici con aumento della dispnea, ridotta tolleranza all'esercizio e scarsa qualità della vita.

Le opzioni di trattamento farmacologico per l'enfisema sono limitate; l'attuale terapia mira a migliorare la limitazione del flusso aereo, ridurre l'infiammazione delle vie aeree e ridurre le riacutizzazioni, ma non fa regredire il danno polmonare (3). Il trapianto di polmone e la chirurgia di riduzione del volume polmonare (LVRS) sono disponibili per una minoranza selezionata di pazienti con grave enfisema. La recente introduzione del trattamento meccanico endoscopico non invasivo con valvole riduce il volume polmonare gravemente danneggiato e reindirizza l'aria verso il tessuto più sano, mentre le spirali migliorano il ritorno elastico del polmone (4, 5). Questi interventi tuttavia non migliorano la sopravvivenza.

Il lavoro precedente svolto all'interno dei nostri laboratori ha determinato che i costrutti a base di idrogel/elastina possono raggiungere valori meccanici coerenti con quelli della parete alveolare quando seminati con fibroblasti polmonari (1). Ciò solleva l'intrigante questione se i costrutti di ingegneria tissutale (TEC) possano essere utilizzati per ripristinare l'integrità meccanica del polmone enfisematoso, attraverso lo spostamento della sacca d'aria e l'integrazione locale, e infine mediante la rigenerazione dell'architettura polmonare locale.

Insieme al lavoro sopra descritto, una recente osservazione è andata in qualche modo a dettagliare il meccanismo alla base della capacità precedentemente fraintesa, ma fisiologicamente critica, del tessuto polmonare di rigenerarsi a seguito di una malattia acuta come la polmonite o la sindrome da distress respiratorio acuto (6). La chiave sembra risiedere in una popolazione di cellule staminali delle vie aeree distali che co-esprimono Trp63 (p63) e cheratina 5 (Krt5). Queste cellule DASCp63/Krt5 sembrano migrare verso siti di lesione nel polmone dove hanno dimostrato capacità di differenziazione includendo lignaggi come pneumociti di tipo I e II e cellule secretorie bronchiolari. È fondamentale per la nostra comprensione dei disturbi polmonari cronici e la progettazione di future terapie cellulari, se queste cellule rimangono presenti e dormienti nel tessuto polmonare malato o perse attraverso meccanismi ancora sconosciuti.