Avaliar a eficácia de QLH11811 em pacientes com NSCLC avançado com mutação EGFR

Critério de inclusão:

1. Pacientes que participarem voluntariamente, assinarem o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e poderão seguir os procedimentos do estudo;
2. Idade ≥ 18 anos;
3. Pacientes com diagnóstico histológico ou citológico de mutação EGFR e com NSCLC localmente avançado irressecável ou recorrente/metastático;

4. Requisitos de mutação EGFR:

   Fase de escalonamento de dose (fase 1a): pacientes com NSCLC que progrediram após o tratamento padrão com EGFR-TKI ou não toleram o tratamento padrão;

   Fase de expansão da coorte (fase 1b):

   1. Coorte 1: pacientes com NSCLC avançado que progrediram após tratamento com EGFR-TKIs de terceira geração e têm mutação EGFR C797S.
   2. Coorte 2: pacientes com NSCLC avançado que progrediram após o tratamento padrão com EGFR-TKI, mas não têm outra(s) mutação(ões) adicional(is) do gene condutor.
   3. Coorte 3: pacientes com NSCLC avançado que progrediram após tratamento com EGFR-TKI e têm mutação T790M.
   4. Coorte 4: pacientes com NSCLC metastático localmente progressivo, irressecável ou recorrente que não receberam tratamento com EGFR-TKI e têm a mutação 19del ou 21L858R entre as mutações sensíveis ao EGFR.

5. Pacientes que concordarem em fornecer amostras tumorais (tecidos frescos ou amostras arquivadas) para análise do gene EGFR.

   Fase de escalonamento de dose: amostras de tumor coletadas do local de progressão da doença durante ou após a DP após o último tratamento com TKI devem ser fornecidas para novos testes genéticos Os indivíduos que não fornecerem amostras de tumor poderão se inscrever somente após comunicação e consulta ao patrocinador .

   Fase de expansão da coorte:

   Coorte1: amostras de tumor coletadas do local de progressão da doença durante ou após a DP após o último tratamento com TKI devem ser fornecidas para teste genético no laboratório central.

   Coortes 2 e 3: amostras de tumor coletadas do local de progressão da doença durante ou após a DP após o último tratamento com TKI devem ser fornecidas para testes genéticos. O teste genético será isento se os participantes tiverem os resultados do teste atendendo aos requisitos acima antes de sua inscrição.

   Coorte 4: amostras de tumor coletadas do local de progressão da doença durante ou após a DP após o último tratamento devem ser fornecidas para teste genético (da mutação do EGFR); e se os sujeitos forem virgens de tratamento, eles serão obrigados a fornecer as amostras do tumor apenas durante o período de triagem. O teste genético será isento se os participantes tiverem os resultados do teste atendendo aos requisitos acima antes de sua inscrição.

6. ECOG ≤ 1 ponto (para detalhes, consulte o Apêndice 2 Pontuação do estado de desempenho ECOG);
7. Esperança de vida ≥ 12 semanas;
8. Pacientes que foram diagnosticados de acordo com RECIST v1.1 e têm lesões mensuráveis ​​documentadas por tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (MRI) (nota: indivíduos que não têm lesões mensuráveis ​​podem ser inscritos na fase 1a estudar). Observação: uma lesão mensurável para avaliação de resposta deve atender aos seguintes critérios: a) não está em uma área que tenha sido envolvida em radioterapia anterior ou b) há evidência radiográfica notável de progressão após a conclusão da radioterapia e antes da inscrição no estudo ;

9. Pacientes que apresentam funções orgânicas adequadas e atendem aos seguintes critérios:

   1. Hematologia:

      Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 90 g/L (sem transfusão de sangue e sem uso de fator estimulador de colônia de granulócitos nos 14 dias anteriores à triagem);

   2. Coagulação:

      Para pacientes que não receberam terapia anticoagulante: razão normalizada internacional (INR) do tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 × LSN;

   3. Fígado:

      Alanina aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN. Para pacientes com metástases hepáticas: ALT e AST ≤ 5 × LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN. Para pacientes com síndrome de Gilbert: bilirrubina conjugada dentro da faixa normal;

   4. Rim:

   Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, consulte o Apêndice 4 Fórmula de cálculo da depuração de creatinina).

10. Todas as reações tóxicas agudas decorrentes de terapia antineoplásica anterior ou cirurgia foram resolvidas para o valor basal ou reduzidas em gravidade para ≤ Grau 1 de acordo com NCI CTCAE V5.0 (exceto para alopecia ou outras toxicidades que, na opinião do investigador, não representam risco de segurança ao paciente);
11. Pacientes (tanto femininos quanto masculinos) que concordam em tomar medidas contraceptivas eficazes desde a assinatura do TCLE até 6 meses após a última dose do medicamento em estudo. Para mulheres com potencial para engravidar: é necessário um resultado negativo do teste de gravidez sérico 7 dias antes do início do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam terapias anticancerígenas sistêmicas (por exemplo, quimioterapia, terapia alvo molecular, radioterapia, bioterapia, terapia hormonal, terapia com vacinas) ou terapia antineoplásica TCM nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo; ou que receberam terapia com inibidor de checkpoint imunológico nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo;
2. Pacientes que receberam radioterapia radical (incluindo radioterapia de mais de 25% da medula óssea) nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou que receberam radioterapia paliativa local para lesões metastáticas ósseas na 1 semana anterior à primeira dose;
3. Pacientes que receberam inibidores fortes ou moderados de CYP3A, P-gp na 1 semana anterior à primeira dose ou em 5 meias-vidas dessas drogas (o que for mais longo), ou precisam continuar a receber essas drogas durante o estudo; e que receberam indutores fortes ou moderados de CYP2B6, CYP1A2 e CYP3A nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
4. Pacientes que estejam em período de tratamento de outros estudos clínicos intervencionistas nas 4 semanas anteriores à primeira dose. No entanto, participantes de estudos clínicos não intervencionais (por exemplo, estudos epidemiológicos) são elegíveis para inscrição neste estudo. Os pacientes no período de acompanhamento de sobrevivência de estudos clínicos intervencionistas também são elegíveis para inscrição neste estudo;
5. Pacientes com infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa que necessitem de terapias sistêmicas na 1ª semana anterior à primeira dose;
6. Pacientes que foram submetidos a uma grande operação (por exemplo, uma operação cirúrgica que requer anestesia local ou geral e hospitalização) nas 3 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo;
7. Pacientes com histórico de diarreia crônica, incluindo, entre outros, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, etc.;
8. Doentes que tiveram diarreia contínua > CTCAE Grau 1 na 1ª semana anterior à primeira dose;
9. Pacientes com distúrbios respiratórios graves, por ex. doença pulmonar intersticial, pneumonite por radiação, pneumonia induzida por drogas (no entanto, pacientes cujas condições foram resolvidas e estabilizadas por 3 meses ou mais são elegíveis para inscrição);

10. Pacientes com metástase sintomática para o sistema nervoso central (SNC) e/ou com meningite carcinomatosa.

    Nota: pacientes com metástases cerebrais cujos sintomas clínicos se estabilizaram após o tratamento são elegíveis para participação no estudo, desde que suas condições estejam radiograficamente estabilizadas (definida como estabilidade demonstrada por 2 imagens cerebrais adquiridas pela mesma técnica de imagem após o tratamento de metástases cerebrais). Esses exames de imagem devem ser realizados em um intervalo de pelo menos 4 semanas e não mostram sinais de progressão intracraniana. Além disso, as metástases cerebrais ou seus sintomas neurológicos induzidos pelo tratamento precisam regredir ao nível basal ou resolver. Todos os esteróides administrados como parte do tratamento devem ser concluídos ≥ 3 dias antes da administração do tratamento do estudo.

11. Pacientes com doenças cardiovasculares e cerebrovasculares clinicamente significativas, incluindo, entre outros:

    1. Infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores à primeira dose;
    2. AVC ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à primeira dose;
    3. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ECG em repouso em termos de ritmo cardíaco, frequência cardíaca, condução ou morfologia, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio de condução de terceiro grau, bloqueio de condução de segundo grau, intervalo PR > 250 ms, etc.;
    4. Hipertensão não controlada após tratamento ativo: pressão sistólica > 180 mmHg ou pressão diastólica > 100 mmHg;
    5. Insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional III-IV da NYHA);
    6. Pericardite ou derrame pericárdico clinicamente significativo;
    7. Miocardite;
    8. O ECG de 12 derivações mostra que o intervalo QT médio (QTcF) > 450 ms (homem) ou > 470 ms (mulher) antes da primeira dose do medicamento experimental;
    9. Falha na descontinuação dos medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc ou torsades de pointes (por exemplo, antiarrítmicos) durante o estudo.
12. Pacientes com derrame seroso clinicamente descontrolado (por exemplo, líquido pleural que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos).
13. Pacientes com distúrbios gastrointestinais ativos ou outras condições que tenham séria interferência na absorção do medicamento.
14. Pacientes com qualquer condição que tenha impacto adverso na deglutição do medicamento ou na absorção ou parâmetros farmacocinéticos do medicamento em investigação;
15. Pacientes com alergia grave conhecida ao medicamento do estudo ou a qualquer excipiente do medicamento;
16. Pacientes com resultado positivo conhecido no teste de HIV e/ou resultado positivo no teste de anticorpo para treponema pallidum (exceto aqueles cuja infecção foi curada após o tratamento).
17. Pacientes com resultado positivo para HBsAg e HBV DNA > 2.000 UI/mL ou 104 cópias/mL (para locais que fornecem apenas o teste qualitativo, o resultado do teste HBV DNA é positivo ou superior ao limite inferior de detecção); ou com resultados positivos para anticorpo VHC e positivo para ARN VHC.
18. Pacientes que apresentaram outras malignidades (com exceção da doença de Bowen; câncer de pele basocelular ou escamoso curado; câncer de próstata com pontuação de Gleason de 6; carcinoma cervical tratado in situ) nos 2 anos anteriores à inclusão no estudo.
19. Mulheres grávidas ou lactantes. Indivíduos do sexo feminino lactantes precisam interromper a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo, que não pode ser retomada durante o estudo e nos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
20. Pacientes com quaisquer doenças graves ou instáveis ​​existentes (exceto as malignidades mencionadas acima), distúrbios psiquiátricos ou qualquer doença ou condição médica que, na opinião do investigador, possa ter um impacto adverso na segurança do sujeito, na assinatura do ICF ou na conformidade com os procedimentos do estudo.
21. Pacientes que estão atualmente participando de um estudo clínico de outras terapias em investigação.