Ocena skuteczności QLH11811 u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, którzy uczestniczą dobrowolnie, podpisują formularz świadomej zgody (ICF) i będą mogli postępować zgodnie z procedurami badania;
2. Wiek ≥ 18 lat;
3. Pacjenci, u których histologicznie lub cytologicznie zdiagnozowano mutację EGFR i mają nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub nawracającego/przerzutowego NSCLC;

4. Wymagania dotyczące mutacji EGFR:

   Faza zwiększania dawki (faza 1a): pacjenci z NSCLC, u których nastąpiła progresja po standardowym leczeniu EGFR-TKI lub którzy nie tolerują standardowego leczenia;

   Faza rozszerzania kohorty (faza 1b):

   1. Kohorta 1: pacjenci z zaawansowanym NSCLC, u których wystąpiła progresja po leczeniu EGFR-TKI trzeciej generacji i mają mutację EGFR C797S.
   2. Kohorta 2: pacjenci z zaawansowanym NSCLC, u których wystąpiła progresja po standardowym leczeniu EGFR-TKI, ale nie mają innych dodatkowych mutacji genu kierującego.
   3. Kohorta 3: pacjenci z zaawansowanym NSCLC, u których wystąpiła progresja po leczeniu EGFR-TKI i mają mutację T790M.
   4. Kohorta 4: pacjenci z miejscowo postępującym, nieoperacyjnym lub nawrotowym NDRP z przerzutami, którzy nie byli wcześniej leczeni EGFR-TKI i mają mutację 19del lub 21L858R wśród mutacji wrażliwych na EGFR.

5. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na dostarczenie próbek guza (świeżych tkanek lub próbek archiwalnych) do analizy genu EGFR.

   Faza zwiększania dawki: próbki guza pobrane z miejsca progresji choroby w trakcie lub po PD po ostatnim leczeniu TKI powinny być dostarczone do nowych badań genetycznych Osoby, które nie dostarczyły próbek guza, zostaną dopuszczone tylko po komunikacji i konsultacji ze sponsorem .

   Faza ekspansji kohorty:

   Kohorta 1: próbki guza pobrane z miejsca progresji choroby w trakcie lub po PD po ostatnim leczeniu TKI należy dostarczyć do badań genetycznych w laboratorium centralnym.

   Kohorty 2 i 3: próbki guza pobrane z miejsca progresji choroby w trakcie lub po PD po ostatnim leczeniu TKI należy dostarczyć do badań genetycznych. Testy genetyczne będą zwolnione, jeśli przed włączeniem do badania uczestnicy uzyskają wyniki testów spełniające powyższe wymagania.

   Kohorta 4: próbki guza pobrane z miejsca progresji choroby w trakcie lub po PD po ostatnim leczeniu należy dostarczyć do badań genetycznych (mutacji EGFR); a jeśli pacjenci nie byli wcześniej leczeni, będą musieli dostarczyć próbki guza tylko w okresie badania przesiewowego. Testy genetyczne będą zwolnione, jeśli przed włączeniem do badania uczestnicy uzyskają wyniki testów spełniające powyższe wymagania.

6. ECOG ≤ 1 punkt (szczegółowe informacje znajdują się w Załączniku 2 Ocena stanu sprawności ECOG);
7. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni;
8. Pacjenci, u których zdiagnozowano zgodnie z RECIST v1.1 i u których występują mierzalne zmiany chorobowe udokumentowane tomografią komputerową (CT) i/lub obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (uwaga: osoby, które nie mają mierzalnych zmian chorobowych, mogą zostać włączone do fazy 1a badanie). Uwaga: mierzalna zmiana w celu oceny odpowiedzi musi spełniać następujące kryteria: a) nie znajduje się w obszarze objętym wcześniejszą radioterapią lub b) istnieją widoczne radiologiczne dowody progresji po zakończeniu radioterapii i przed włączeniem do badania ;

9. Pacjenci z prawidłową czynnością narządów i spełniający następujące kryteria:

   1. Hematologia:

      Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l; hemoglobina ≥ 90 g/l (brak transfuzji krwi i brak stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym);

   2. Koagulacja:

      Dla pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwzakrzepowego: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego i czasu częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,5 × GGN;

   3. Wątroba:

      Aminotransferaza alaninowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN. Dla chorych z przerzutami do wątroby: AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN, bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN. Dla pacjentów z zespołem Gilberta: bilirubina sprzężona w normie;

   4. Nerka:

   Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 4 Wzór na obliczenie klirensu kreatyniny).

10. Wszystkie ostre reakcje toksyczne wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegu chirurgicznego ustąpiły do ​​poziomu wyjściowego lub zmniejszyły się do stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE V5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych działań toksycznych, które w opinii badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa do pacjenta);
11. Pacjenci (zarówno kobiety, jak i mężczyźni), którzy zgodzą się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych od momentu podpisania ICF do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Dla kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe (np. chemioterapię, terapię ukierunkowaną molekularnie, radioterapię, bioterapię, terapię hormonalną, szczepionkę) lub terapię przeciwnowotworową TCM w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; lub którzy otrzymali terapię inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
2. Pacjenci, którzy otrzymali radykalną radioterapię (w tym radioterapię obejmującą ponad 25% szpiku kostnego) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub którzy otrzymali miejscową radioterapię paliatywną z powodu przerzutów do kości w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką;
3. Pacjenci, którzy otrzymywali silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A, P-gp w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki lub w ciągu 5 okresów półtrwania tych leków (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub którzy muszą kontynuować przyjmowanie tych leków podczas badania; i którzy otrzymywali silne lub umiarkowane induktory CYP2B6, CYP1A2 i CYP3A w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
4. Pacjenci, którzy są w trakcie leczenia w ramach innych interwencyjnych badań klinicznych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. Jednak uczestnicy nieinterwencyjnych badań klinicznych (np. badań epidemiologicznych) kwalifikują się do włączenia do tego badania. Pacjenci w okresie obserwacji przeżycia w interwencyjnych badaniach klinicznych również kwalifikują się do włączenia do tego badania;
5. Pacjenci z czynnym zakażeniem bakteryjnym, grzybiczym lub wirusowym wymagającym leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki;
6. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. operację chirurgiczną wymagającą znieczulenia miejscowego lub ogólnego i hospitalizacji) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
7. Pacjenci z przewlekłą biegunką w wywiadzie, w tym między innymi chorobą Leśniowskiego-Crohna, zespołem jelita drażliwego itp.;
8. Pacjenci, u których wystąpiła ciągła biegunka stopnia > 1. wg CTCAE w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki;
9. Pacjenci z poważnymi zaburzeniami oddychania, np. śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc (jednak pacjenci, których stan ustąpił i ustabilizował się przez 3 miesiące lub dłużej, kwalifikują się do włączenia);

10. Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) z rakowym zapaleniem opon mózgowych.

    Uwaga: do badania kwalifikują się chorzy z przerzutami do mózgu, u których objawy kliniczne ustabilizowały się po leczeniu, pod warunkiem ustabilizowania stanu radiologicznego (definiowanego jako stabilność wykazana na podstawie 2 obrazów mózgu uzyskanych tą samą techniką obrazowania po leczeniu przerzutów do mózgu). Te badania obrazowe powinny być wykonywane w odstępie co najmniej 4 tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej. Ponadto przerzuty do mózgu lub objawy neurologiczne wywołane leczeniem muszą ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego. Wszystkie sterydy podawane w ramach leczenia muszą być podane ≥ 3 dni przed podaniem badanego leku.

11. Pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami układu krążenia i naczyń mózgowych, w tym między innymi:

    1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki;
    2. Udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki;
    3. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w spoczynkowym EKG w zakresie rytmu serca, częstości akcji serca, przewodzenia lub morfologii, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przewodzący III stopnia, blok przewodzący II stopnia, odstęp PR > 250 ms itp.;
    4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze po aktywnym leczeniu: ciśnienie skurczowe > 180 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg;
    5. zastoinowa niewydolność serca (klasa czynnościowa NYHA III-IV);
    6. Zapalenie osierdzia lub klinicznie istotny wysięk osierdziowy;
    7. Zapalenie mięśnia sercowego;
    8. 12-odprowadzeniowe EKG pokazuje, że średni odstęp QT (QTcF) > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
    9. Nieodstawienie leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub torsades de pointes (np. leków przeciwarytmicznych) podczas badania.
12. Pacjenci z klinicznie niekontrolowanym wysiękiem surowiczym (np. płyn w jamie opłucnej, którego nie można opanować drenażem lub innymi metodami).
13. Pacjenci z czynnymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub innymi stanami, które mają poważny wpływ na wchłanianie leku.
14. Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem, które ma niekorzystny wpływ na połykanie leku lub na wchłanianie lub parametry PK badanego leku;
15. Pacjenci ze znaną poważną alergią na badany lek lub jakąkolwiek substancję pomocniczą leku;
16. Pacjenci ze stwierdzonym dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV i/lub dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko treponema pallidum (z wyjątkiem pacjentów, u których infekcja została wyleczona po leczeniu).
17. Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg i HBV DNA > 2000 IU/mL lub 104 kopii/mL (w przypadku ośrodków wykonujących wyłącznie badania jakościowe wynik testu HBV DNA jest dodatni lub wyższy niż dolna granica wykrywalności); lub z dodatnimi wynikami na obecność przeciwciał HCV i RNA HCV.
18. Pacjenci, u których wystąpiły inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem choroby Bowena; wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry; raka gruczołu krokowego z 6 punktami w skali Gleasona; leczonego raka szyjki macicy in situ) w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w okresie laktacji muszą przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku, którego nie można wznowić w trakcie badania i w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
20. Pacjenci z istniejącymi poważnymi lub niestabilnymi chorobami (z wyjątkiem wyżej wymienionych nowotworów złośliwych), zaburzeniami psychicznymi lub jakąkolwiek chorobą lub stanem medycznym, który w opinii badacza może mieć niekorzystny wpływ na bezpieczeństwo uczestnika, podpisanie ICF lub przestrzeganie z procedurami studiów.
21. Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą w badaniu klinicznym innych terapii eksperymentalnych.