For at evaluere effektiviteten af ​​QLH11811 hos avancerede NSCLC-patienter med EGFR-mutation

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der deltager frivilligt, underskriver informeret samtykkeformular (ICF) og vil være i stand til at følge undersøgelsesprocedurerne;
2. Alder ≥ 18 år;
3. Patienter, som er histologisk eller cytologisk diagnosticeret med EGFR-mutation og har uoperabel lokalt fremskreden eller tilbagevendende/metastatisk NSCLC;

4. EGFR mutationskrav:

   Dosiseskaleringsfase (fase 1a): NSCLC-patienter, der har udviklet sig efter standard EGFR-TKI-behandling eller ikke kan tolerere standardbehandling;

   Kohorteudvidelsesfase (fase 1b):

   1. Kohorte 1: fremskredne NSCLC-patienter, der har udviklet sig efter behandling med tredjegenerations EGFR-TKI'er og har EGFR C797S-mutation.
   2. Kohorte 2: fremskredne NSCLC-patienter, som har udviklet sig efter standard EGFR-TKI-behandling, men som ikke har andre yderligere drivergenmutationer.
   3. Kohorte 3: fremskredne NSCLC-patienter, som har udviklet sig efter EGFR-TKI-behandling og har T790M-mutation.
   4. Kohorte 4: patienter med lokalt fremskreden, inoperabel eller tilbagevendende metastatisk NSCLC, som er naive over for EGFR-TKI-behandling og har 19del- eller 21L858R-mutation blandt EGFR-følsomme mutationer.

5. Patienter, der accepterer at give tumorprøver (frisk væv eller arkiverede prøver) til analyse af EGFR-genet.

   Dosiseskaleringsfase: tumorprøver indsamlet fra sygdommens progressionssted under eller efter PD efter den sidste TKI-behandling bør stilles til rådighed til ny genetisk testning. De forsøgspersoner, der undlader at levere tumorprøver, får kun lov til at tilmelde sig efter kommunikation og konsultation med sponsoren .

   Kohorteudvidelsesfase:

   Kohorte 1: tumorprøver indsamlet fra sygdommens progressionssted under eller efter PD efter den sidste TKI-behandling skal leveres til genetisk testning på centralt laboratorium.

   Kohorte 2 og 3: Tumorprøver indsamlet fra sygdommens progressionssted under eller efter PD efter den sidste TKI-behandling skal leveres til genetisk testning. Den genetiske test vil blive undtaget, hvis forsøgspersonerne har testresultaterne, der opfylder ovenstående krav, inden deres tilmelding.

   Kohorte 4: Tumorprøver indsamlet fra sygdommens progressionssted under eller efter PD efter den sidste behandling skal leveres til genetisk testning (af EGFR-mutation); og hvis forsøgspersoner er behandlingsnaive, vil de kun være nødt til at give tumorprøverne i screeningsperioden. Den genetiske test vil blive undtaget, hvis forsøgspersonerne har testresultaterne, der opfylder ovenstående krav, inden deres tilmelding.

6. ECOG ≤ 1 point (for detaljer henvises til Appendiks 2 ECOG præstationsstatusscore);
7. Forventet levetid ≥ 12 uger;
8. Patienter, der er blevet diagnosticeret i henhold til RECIST v1.1 og har målbare læsioner som dokumenteret ved computertomografi (CT) og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (bemærk: forsøgspersoner, der ikke har målbare læsioner, får lov til at blive indskrevet i fase 1a undersøgelse). Bemærk: en målbar læsion til responsevaluering skal opfylde følgende kriterier: a) den er ikke i et område, der har været involveret i tidligere strålebehandling, eller b) der er bemærkelsesværdige radiografiske tegn på progression efter afslutningen af ​​strålebehandlingen og før studietilmeldingen ;

9. Patienter, der har tilstrækkelige organfunktioner og opfylder følgende kriterier:

   1. Hæmatologi:

      Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L; trombocyttal ≥ 100 × 109/L; hæmoglobin ≥ 90 g/L (ingen blodtransfusion og ingen brug af granulocytkolonistimulerende faktor i de 14 dage forud for screeningen);

   2. Koagulering:

      For patienter, der ikke har modtaget antikoagulantbehandling: internationalt normaliseret forhold (INR) af protrombintid og partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN;

   3. Lever:

      Alaninaminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN. Til patienter med levermetastaser: ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN, total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. For patienter med Gilbert syndrom: konjugeret bilirubin inden for normalområdet;

   4. Nyre:

   Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gaults formel, se bilag 4 Kreatininclearance beregningsformel).

10. Alle akutte toksiske reaktioner, der er opstået fra tidligere antineoplastisk behandling eller kirurgi, er forsvundet til baseline eller reduceret i sværhedsgrad til ≤ grad 1 i henhold til NCI CTCAE V5.0 (bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, som efter investigators mening ikke udgør nogen sikkerhedsrisiko til patienten);
11. Patienter (både kvinder og mænd), der accepterer at tage effektive præventionsforanstaltninger fra deres underskrift på ICF til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. For kvinder i den fødedygtige alder: Negativt resultat af serumgraviditetstest 7 dage før behandlingsstart er påkrævet.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har modtaget systemiske anticancerterapier (f.eks. kemoterapi, molekylært målrettet terapi, strålebehandling, bioterapi, hormonbehandling, vaccineterapi) eller antineoplastisk TCM-behandling i de 2 uger forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; eller som har modtaget immun-checkpoint-hæmmerbehandling i de 4 uger forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
2. Patienter, der har modtaget radikal strålebehandling (inklusive strålebehandling af mere end 25 % af knoglemarven) i de 4 uger før den første dosis, eller som har modtaget lokal palliativ strålebehandling for knoglemetastatiske læsioner i 1 uge før den første dosis;
3. Patienter, der har modtaget stærke eller moderate CYP3A, P-gp-hæmmere i 1 uge før den første dosis eller i 5 halveringstider af disse lægemidler (alt efter hvad der er længst), eller som skal fortsætte med at modtage disse lægemidler under undersøgelsen; og som har modtaget stærke eller moderate CYP2B6-, CYP1A2- og CYP3A-inducere i de 4 uger før den første dosis;
4. Patienter, der er i behandlingsperioden for andre interventionelle kliniske undersøgelser i de 4 uger før den første dosis. Dog er deltagere i ikke-interventionelle kliniske undersøgelser (f.eks. epidemiologiske undersøgelser) berettigede til at blive tilmeldt denne undersøgelse. Patienter i overlevelsesopfølgningsperioden for interventionelle kliniske undersøgelser er også kvalificerede til at blive optaget i denne undersøgelse;
5. Patienter, som har aktiv bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der kræver systemisk behandling inden for 1 uge før den første dosis;
6. Patienter, der har gennemgået en større operation (f.eks. en kirurgisk operation, der kræver lokal eller generel anæstesi og hospitalsindlæggelse) i de 3 uger før starten af ​​studiebehandlingen;
7. Patienter med en historie med kronisk diarré, herunder men ikke begrænset til Crohns sygdom, irritabel tyktarm osv.;
8. Patienter, der har oplevet > CTCAE Grad 1 kontinuerlig diarré inden for 1 uge før den første dosis;
9. Patienter med alvorlige luftvejslidelser, f.eks. interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, lægemiddel-induceret lungebetændelse (dog er patienter, hvis tilstande er forsvundet og stabiliseret i 3 måneder eller mere, berettiget til optagelse);

10. Patienter med symptomatisk metastasering til centralnervesystemet (CNS) og/eller med meningitis carcinomatosa.

    Bemærk: Patienter med hjernemetastaser, hvis kliniske symptomer er stabiliseret efter behandling, er berettigede til deltagelse i undersøgelsen, forudsat at deres tilstande er radiografisk stabiliserede (defineret som stabilitet demonstreret af 2 hjernebilleder erhvervet ved samme billeddannelsesteknik efter behandling af hjernemetastaser). Disse billedscanninger bør udføres med et interval på mindst 4 uger og viser ingen tegn på intrakraniel progression. Desuden skal hjernemetastaser eller dets behandlingsinducerede neurologiske symptomer gå tilbage til baseline-niveau eller forsvinde. Alle steroider, der indgives som en del af behandlingen, skal afsluttes ≥ 3 dage før indgivelse af undersøgelsesbehandling.

11. Patienter med klinisk signifikante kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

    1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina i de 6 måneder før den første dosis;
    2. Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald i de 6 måneder før den første dosis;
    3. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i hvile-EKG med hensyn til hjerterytme, hjertefrekvens, overledning eller morfologi, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads ledningsblok, andengrads ledningsblok, PR-interval > 250 ms osv.;
    4. Ukontrolleret hypertension efter aktiv behandling: systolisk tryk > 180 mmHg eller diastolisk tryk > 100 mmHg;
    5. Kongestivt hjertesvigt (NYHA funktionsklasse III-IV);
    6. Perikarditis eller klinisk signifikant perikardiel effusion;
    7. Myokarditis;
    8. 12-aflednings-EKG viser det gennemsnitlige QT-interval (QTcF) > 450 ms (mand) eller > 470 ms (hun) før den første dosis af forsøgslægemiddel;
    9. Undladelse af at seponere de lægemidler, der kan forårsage QTc-forlængelse eller torsades de pointes (f.eks. antiarytmika) under undersøgelsen.
12. Patienter med klinisk ukontrolleret serøs effusion (f.eks. pleuravæske, der ikke kan kontrolleres med dræning eller andre metoder).
13. Patienter med aktive gastrointestinale lidelser eller andre tilstande, der har alvorlig indvirkning på lægemiddelabsorptionen.
14. Patienter med en hvilken som helst tilstand, der har en negativ indvirkning på indtagelsen af ​​lægemidlet eller på absorptionen eller PK-parametrene for forsøgslægemidlet;
15. Patienter med kendt alvorlig allergi over for undersøgelseslægemidlet eller ethvert hjælpestof af lægemidlet;
16. Patienter med kendt HIV test positivt resultat og/eller treponema pallidum antistof test positivt resultat (undtagen dem, hvis infektion er blevet helbredt efter behandling).
17. Patienter med HBsAg-positivt resultat og HBV-DNA > 2000 IE/ml eller 104 kopier/ml (for steder, der kun giver den kvalitative test, er HBV-DNA-testresultatet positivt eller højere end den nedre detektionsgrænse); eller med HCV-antistofpositive og HCV RNA-positive resultater.
18. Patienter, der oplevede andre maligniteter (med undtagelse af Bowens sygdom; helbredt basalcelle- eller planocellulær hudcancer; prostatacancer med en Gleason-score på 6; behandlet cervikal carcinom in situ) i de 2 år forud for studieoptagelsen.
19. Gravide eller ammende kvinder. Ammende kvindelige forsøgspersoner skal stoppe med at amme før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, som ikke kan genoptages under hele undersøgelsen og i de 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
20. Patienter med eksisterende alvorlige eller ustabile sygdomme (bortset fra de ovennævnte maligniteter), psykiatriske lidelser eller enhver sygdom eller medicinsk tilstand, som efter investigators mening kan have en negativ indvirkning på patientens sikkerhed, underskrivelsen af ​​ICF eller compliance med undersøgelsesprocedurerne.
21. Patienter, der i øjeblikket deltager i en klinisk undersøgelse af andre undersøgelsesterapier.