Оценить эффективность QLH11811 у пациентов с запущенным НМРЛ с мутацией EGFR

Критерии включения:

1. Пациенты, которые участвуют добровольно, подписывают форму информированного согласия (ICF) и смогут следовать процедурам исследования;
2. Возраст ≥ 18 лет;
3. Пациенты с гистологически или цитологически диагностированной мутацией EGFR и нерезектабельным местно-распространенным или рецидивирующим/метастатическим НМРЛ;

4. Требования к мутации EGFR:

   Фаза повышения дозы (фаза 1а): пациенты с НМРЛ, у которых наблюдается прогрессирование после стандартного лечения EGFR-TKI или которые не могут переносить стандартное лечение;

   Фаза расширения когорты (фаза 1b):

   1. Когорта 1: пациенты с распространенным НМРЛ, у которых прогрессировало после лечения ИТК EGFR третьего поколения и которые имеют мутацию EGFR C797S.
   2. Когорта 2: пациенты с распространенным НМРЛ, которые прогрессировали после стандартного лечения EGFR-TKI, но не имеют других дополнительных мутаций управляющего гена.
   3. Когорта 3: пациенты с распространенным НМРЛ, которые прогрессировали после лечения EGFR-TKI и имеют мутацию T790M.
   4. Когорта 4: пациенты с местно-прогрессирующим, нерезектабельным или рецидивирующим метастатическим НМРЛ, ранее не получавшие лечение EGFR-TKI и имеющие мутацию 19del или 21L858R среди мутаций, чувствительных к EGFR.

5. Пациенты, которые соглашаются предоставить образцы опухоли (свежие ткани или архивные образцы) для анализа гена EGFR.

   Фаза повышения дозы: образцы опухоли, взятые из места прогрессирования заболевания во время или после ПД после последнего лечения ИТК, должны быть предоставлены для нового генетического тестирования. .

   Фаза расширения когорты:

   Когорта 1: образцы опухоли, взятые из места прогрессирования заболевания во время или после ПД после последнего лечения ИТК, должны быть предоставлены для генетического тестирования в центральной лаборатории.

   Когорты 2 и 3: образцы опухоли, взятые из места прогрессирования заболевания во время или после ПД после последнего лечения ИТК, должны быть предоставлены для генетического тестирования. Генетическое тестирование будет освобождено, если субъекты получат результаты теста, соответствующие вышеуказанным требованиям до их зачисления.

   Когорта 4: образцы опухоли, взятые из места прогрессирования заболевания во время или после БП после последнего лечения, должны быть предоставлены для генетического тестирования (мутация EGFR); и если субъекты не получали лечения, от них потребуется предоставить образцы опухоли только в период скрининга. Генетическое тестирование будет освобождено, если субъекты получат результаты теста, соответствующие вышеуказанным требованиям до их зачисления.

6. ECOG ≤ 1 балл (подробности см. в Приложении 2. Оценка состояния работоспособности по ECOG);
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель;
8. Пациенты, которым был поставлен диагноз в соответствии с RECIST v1.1 и которые имеют поддающиеся измерению поражения, подтвержденные компьютерной томографией (КТ) и/или магнитно-резонансной томографией (МРТ) (примечание: субъекты, у которых нет поддающихся измерению поражений, могут быть зачислены в фазу 1a). учиться). Примечание: измеримое поражение для оценки ответа должно соответствовать следующим критериям: а) оно не находится в области, которая ранее подвергалась лучевой терапии, или б) имеются заметные рентгенологические признаки прогрессирования после завершения лучевой терапии и до включения в исследование. ;

9. Пациенты с адекватными функциями органов и отвечающие следующим критериям:

   1. Гематология:

      Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л; гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливания крови и без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора за 14 дней до скрининга);

   2. Коагуляция:

      Для пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию: международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени и частичного тромбопластинового времени ≤ 1,5 × ВГН;

   3. Печень:

      Аланинаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН. Для пациентов с метастазами в печень: АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН, общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН. Для больных с синдромом Жильбера: конъюгированный билирубин в пределах нормы;

   4. Почка:

   Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 4. Формула расчета клиренса креатинина).

10. Все острые токсические реакции, возникшие в результате предшествующей противоопухолевой терапии или хирургического вмешательства, разрешились до исходного уровня или уменьшились по степени тяжести до ≤ степени 1 в соответствии с NCI CTCAE V5.0 (за исключением алопеции или других токсических реакций, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности). к пациенту);
11. Пациенты (как женщины, так и мужчины), согласившиеся принимать эффективные меры контрацепции с момента подписания ими МКФ до 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Для женщин детородного возраста: требуется отрицательный результат сывороточного теста на беременность за 7 дней до начала лечения.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получавшие системную противораковую терапию (например, химиотерапию, молекулярно-таргетную терапию, лучевую терапию, биотерапию, гормональную терапию, вакцинотерапию) или противоопухолевую ТКМ за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата; или которые получали терапию ингибиторами иммунных контрольных точек за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения;
2. Пациенты, получившие радикальную лучевую терапию (включая лучевую терапию более 25% костного мозга) за 4 недели до введения первой дозы или получившие местную паллиативную лучевую терапию по поводу метастатического поражения костей за 1 неделю до первой дозы;
3. Пациенты, получавшие сильные или умеренные ингибиторы CYP3A, P-gp за 1 неделю до первой дозы или в течение 5 периодов полувыведения этих препаратов (в зависимости от того, что дольше), или нуждающиеся в продолжении приема этих препаратов во время исследования; и которые получали сильные или умеренные индукторы CYP2B6, CYP1A2 и CYP3A за 4 недели до первой дозы;
4. Пациенты, находящиеся в периоде лечения других интервенционных клинических исследований за 4 недели до введения первой дозы. Тем не менее, участники неинтервенционных клинических исследований (например, эпидемиологических исследований) имеют право на участие в этом исследовании. Пациенты, находящиеся в периоде наблюдения за выживаемостью интервенционных клинических исследований, также имеют право на участие в этом исследовании;
5. Пациенты с активной бактериальной, грибковой или вирусной инфекцией, требующей системной терапии в течение 1 недели до введения первой дозы;
6. Пациенты, перенесшие серьезную операцию (например, хирургическую операцию, требующую местной или общей анестезии и госпитализации) за 3 недели до начала исследуемого лечения;
7. Пациенты с хронической диареей в анамнезе, включая, помимо прочего, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника и т. д.;
8. Пациенты, у которых наблюдалась непрерывная диарея > CTCAE Grade 1 в течение 1 недели до введения первой дозы;
9. Пациенты с серьезными респираторными заболеваниями, т.е. интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, лекарственная пневмония (однако пациенты, состояние которых разрешилось и стабилизировалось в течение 3 месяцев и более, имеют право на регистрацию);

10. Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или с карциноматозным менингитом.

    Примечание: пациенты с метастазами в головной мозг, клинические симптомы которых стабилизировались после лечения, имеют право на участие в исследовании при условии, что их состояние стабилизируется рентгенологически (определяется как стабильность, продемонстрированная двумя изображениями головного мозга, полученными с помощью одного и того же метода визуализации после лечения метастазов в головной мозг). Эти визуализирующие сканирования должны проводиться с интервалом не менее 4 недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования. Кроме того, неврологические симптомы, вызванные метастазами в головной мозг или их лечением, должны регрессировать до исходного уровня или исчезнуть. Все стероиды, вводимые как часть лечения, должны быть завершены за ≥ 3 дней до назначения исследуемого лечения.

11. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь:

    1. инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия за 6 мес до введения первой дозы;
    2. Инсульт или транзиторная ишемическая атака за 6 мес до введения первой дозы;
    3. Любые клинически значимые отклонения на ЭКГ в покое с точки зрения сердечного ритма, частоты сердечных сокращений, проводимости или морфологии, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада проведения третьей степени, блокада проведения второй степени, интервал PR > 250 мс и т. д.;
    4. Неконтролируемая артериальная гипертензия после активного лечения: систолическое давление > 180 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.;
    5. Застойная сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по NYHA);
    6. Перикардит или клинически значимый перикардиальный выпот;
    7. Миокардит;
    8. ЭКГ в 12 отведениях показывает, что средний интервал QT (QTcF) > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (женщины) перед введением первой дозы исследуемого препарата;
    9. Неспособность прекратить прием препаратов, которые могут вызвать удлинение интервала QTc или желудочковую тахикардию типа «пируэт» (например, антиаритмические препараты) во время исследования.
12. Пациенты с клинически неконтролируемым серозным выпотом (например, плевральный выпот, который невозможно контролировать с помощью дренирования или других методов).
13. Пациенты с активными желудочно-кишечными расстройствами или другими состояниями, которые серьезно влияют на всасывание препарата.
14. Пациенты с любым состоянием, которое оказывает неблагоприятное влияние на проглатывание препарата или на параметры абсорбции или фармакокинетики исследуемого препарата;
15. Пациенты с известной серьезной аллергией на исследуемый препарат или любой вспомогательный компонент препарата;
16. Пациенты с известным положительным результатом теста на ВИЧ и/или положительным результатом теста на антитела к бледной трепонеме (за исключением тех, чья инфекция была вылечена после лечения).
17. Пациенты с положительным результатом на HBsAg и ДНК ВГВ > 2000 МЕ/мл или 104 копий/мл (для центров, которые проводят только качественное тестирование, результат теста на ДНК ВГВ положительный или выше нижнего предела обнаружения); или с положительными результатами на антитела к ВГС и положительными результатами на РНК ВГС.
18. Пациенты, перенесшие другие злокачественные новообразования (за исключением болезни Боуэна; излеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи; рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 6; леченый рак шейки матки in situ) за 2 года до включения в исследование.
19. Беременные или кормящие женщины. Кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание перед приемом первой дозы исследуемого препарата, которое нельзя возобновить на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
20. Пациенты с любым существующим серьезным или нестабильным заболеванием (за исключением вышеупомянутых злокачественных новообразований), психическими расстройствами или любым заболеванием или состоянием здоровья, которое, по мнению исследователя, может оказать неблагоприятное влияние на безопасность субъекта, подписание МКФ или соблюдение с процедурами исследования.
21. Пациенты, которые в настоящее время участвуют в клиническом исследовании других исследуемых методов лечения.