For å evaluere effekten av QLH11811 hos avanserte NSCLC-pasienter med EGFR-mutasjon

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter som deltar frivillig, signerer informert samtykkeskjema (ICF), og vil kunne følge studieprosedyrene;
2. Alder ≥ 18 år;
3. Pasienter som er histologisk eller cytologisk diagnostisert med EGFR-mutasjon og har ikke-opererbar lokalt avansert eller tilbakevendende/metastatisk NSCLC;

4. EGFR-mutasjonskrav:

   Doseeskaleringsfase (fase 1a): NSCLC-pasienter som har progrediert etter standard EGFR-TKI-behandling eller ikke kan tolerere standardbehandling;

   Kohortutvidelsesfase (fase 1b):

   1. Kohort 1: avanserte NSCLC-pasienter som har utviklet seg etter behandling med tredjegenerasjons EGFR-TKI-er og har EGFR C797S-mutasjon.
   2. Kohort 2: avanserte NSCLC-pasienter som har progrediert etter standard EGFR-TKI-behandling, men som ikke har andre drivergenmutasjoner.
   3. Kohort 3: avanserte NSCLC-pasienter som har progrediert etter EGFR-TKI-behandling og har T790M-mutasjon.
   4. Kohort 4: pasienter med lokalt fremskreden, ikke-opererbar eller tilbakevendende metastatisk NSCLC som er naive til EGFR-TKI-behandling og har 19del- eller 21L858R-mutasjon blant EGFR-sensitive mutasjoner.

5. Pasienter som godtar å gi tumorprøver (ferskt vev eller arkiverte prøver) for analyse av EGFR-genet.

   Doseeskaleringsfase: svulstprøver samlet inn fra sykdomsprogresjonsstedet under eller etter PD etter siste TKI-behandling bør leveres for ny genetisk testing. De forsøkspersonene som ikke klarer å gi svulstprøver vil få lov til å melde seg inn kun etter kommunikasjon og konsultasjon med sponsor .

   Kohortutvidelsesfase:

   Kohort1: svulstprøver samlet fra sykdomsprogresjonsstedet under eller etter PD etter siste TKI-behandling bør leveres for genetisk testing ved sentrallaboratorium.

   Kohorter 2 og 3: svulstprøver samlet fra sykdomsprogresjonsstedet under eller etter PD etter siste TKI-behandling bør leveres for genetisk testing. Gentestingen vil bli unntatt dersom forsøkspersonene har testresultatene som oppfyller kravene ovenfor før de melder seg inn.

   Kohort 4: svulstprøver samlet fra progresjonsstedet for sykdommen under eller etter PD etter siste behandling bør leveres for genetisk testing (av EGFR-mutasjon); og hvis forsøkspersonene er behandlingsnaive, vil de bli pålagt å gi svulstprøvene kun i løpet av screeningsperioden. Gentestingen vil bli unntatt dersom forsøkspersonene har testresultatene som oppfyller kravene ovenfor før de melder seg inn.

6. ECOG ≤ 1 poeng (for detaljer, se vedlegg 2 ECOG ytelsesstatusscore);
7. Forventet levealder ≥ 12 uker;
8. Pasienter som har blitt diagnostisert i henhold til RECIST v1.1 og har målbare lesjoner som dokumentert ved computertomografi (CT) og/eller magnetisk resonanstomografi (MRI) (merk: forsøkspersoner som ikke har målbare lesjoner kan bli registrert i fase 1a studere). Merk: En målbar lesjon for responsevaluering må oppfylle følgende kriterier: a) den er ikke i et område som har vært involvert i tidligere strålebehandling, eller b) det er bemerkelsesverdige radiografiske bevis på progresjon etter fullført strålebehandling og før studieregistrering ;

9. Pasienter som har tilstrekkelige organfunksjoner og oppfyller følgende kriterier:

   1. Hematologi:

      Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L; blodplateantall ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 90 g/L (ingen blodoverføring og ingen bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor i de 14 dagene før screeningen);

   2. Koagulasjon:

      For pasienter som ikke har mottatt antikoagulantbehandling: internasjonalt normalisert forhold (INR) av protrombintid og partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN;

   3. Lever:

      Alaninaminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN. For pasienter med levermetastaser: ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN, total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. For pasienter med Gilbert syndrom: konjugert bilirubin innenfor normalområdet;

   4. Nyre:

   Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen, se vedlegg 4 Kreatininclearance-beregningsformel).

10. Alle akutte toksiske reaksjoner som oppstår fra tidligere antineoplastisk behandling eller kirurgi har gått tilbake til baseline eller redusert i alvorlighetsgrad til ≤ grad 1 i henhold til NCI CTCAE V5.0 (bortsett fra alopecia eller andre toksisiteter som etter utforskerens mening ikke utgjør noen sikkerhetsrisiko til pasienten);
11. Pasienter (både kvinner og menn) som godtar å ta effektive prevensjonstiltak fra de signerer ICF til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. For kvinner i fertil alder: Negativt resultat av serumgraviditetstest 7 dager før behandlingsstart kreves.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har mottatt systemisk kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi, molekylært målrettet terapi, strålebehandling, bioterapi, hormonbehandling, vaksinebehandling) eller antineoplastisk TCM-behandling i løpet av de 2 ukene før den første dosen av studiebehandlingen; eller som har mottatt immunsjekkpunkthemmerbehandling i løpet av de 4 ukene før den første dosen av studiebehandlingen;
2. Pasienter som har mottatt radikal strålebehandling (inkludert strålebehandling av mer enn 25 % av benmargen) i de 4 ukene før den første dosen, eller som har mottatt lokal palliativ strålebehandling for benmetastatiske lesjoner i 1 uke før den første dosen;
3. Pasienter som har mottatt sterke eller moderate CYP3A, P-gp-hemmere i løpet av 1 uke før den første dosen eller i 5 halveringstider av disse legemidlene (avhengig av hva som er lengst), eller som trenger å fortsette å motta disse legemidlene under studien; og som har mottatt sterke eller moderate CYP2B6-, CYP1A2- og CYP3A-induktorer i løpet av de 4 ukene før den første dosen;
4. Pasienter som er i behandlingsperioden for andre intervensjonelle kliniske studier i de 4 ukene før den første dosen. Imidlertid er deltakere av ikke-intervensjonelle kliniske studier (f.eks. epidemiologiske studier) kvalifisert for påmelding i denne studien. Pasienter i overlevelsesoppfølgingsperioden for intervensjonelle kliniske studier er også kvalifisert for registrering i denne studien;
5. Pasienter som har aktiv bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon som krever systemisk behandling innen 1 uke før første dose;
6. Pasienter som har gjennomgått en større operasjon (f.eks. en kirurgisk operasjon som krever lokal eller generell anestesi og sykehusinnleggelse) i løpet av de 3 ukene før starten av studiebehandlingen;
7. Pasienter med en historie med kronisk diaré, inkludert men ikke begrenset til Crohns sykdom, irritabel tarm, etc.;
8. Pasienter som har opplevd > CTCAE Grad 1 kontinuerlig diaré innen 1 uke før første dose;
9. Pasienter med alvorlige luftveislidelser, f.eks. interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt, medikamentindusert lungebetennelse (men pasienter hvis tilstander har forsvunnet og stabilisert seg i 3 måneder eller mer er kvalifisert for registrering);

10. Pasienter med symptomatisk metastasering til sentralnervesystemet (CNS) og/eller med meningitt carcinomatosa.

    Merk: Pasienter med hjernemetastaser hvis kliniske symptomer har stabilisert seg etter behandling er kvalifisert for deltakelse i studien, forutsatt at tilstandene deres er radiografisk stabiliserte (definert som stabilitet demonstrert av 2 hjernebilder oppnådd med samme bildeteknikk etter behandling av hjernemetastaser). Disse bildeskanningene bør utføres med et intervall på minst 4 uker, og viser ingen tegn til intrakraniell progresjon. Videre må hjernemetastaser eller dets behandlingsinduserte nevrologiske symptomer gå tilbake til baseline-nivå eller forsvinne. Alle steroider administrert som en del av behandlingen må fullføres ≥ 3 dager før administrasjon av studiebehandling.

11. Pasienter med klinisk signifikante kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

    1. Hjerteinfarkt eller ustabil angina i 6 måneder før første dose;
    2. Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall i 6 måneder før første dose;
    3. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i hvile-EKG når det gjelder hjerterytme, hjertefrekvens, ledning eller morfologi, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads ledningsblokk, andregrads ledningsblokk, PR-intervall > 250 ms, etc.;
    4. Ukontrollert hypertensjon etter aktiv behandling: systolisk trykk > 180 mmHg eller diastolisk trykk > 100 mmHg;
    5. Kongestiv hjertesvikt (NYHA funksjonsklasse III-IV);
    6. Perikarditt eller klinisk signifikant perikardiell effusjon;
    7. Myokarditt;
    8. 12-avlednings-EKG viser at gjennomsnittlig QT-intervall (QTcF) > 450 ms (mann) eller > 470 ms (kvinnelig) før den første dosen av undersøkelsesmedisin;
    9. Unnlatelse av å seponere medisinene som kan forårsake QTc-forlengelse eller torsades de pointes (f.eks. antiarytmika) under studien.
12. Pasienter med klinisk ukontrollert serøs effusjon (f.eks. pleuravæske som ikke kan kontrolleres med drenering eller andre metoder).
13. Pasienter med aktive gastrointestinale lidelser eller andre tilstander som har alvorlig interferens med legemiddelabsorpsjonen.
14. Pasienter med en hvilken som helst tilstand som har en negativ innvirkning på svelging av stoffet eller på absorpsjon eller farmakokinetiske parametere til undersøkelsesmedisinen;
15. Pasienter med kjent alvorlig allergi mot studiemedikamentet eller hjelpestoffet;
16. Pasienter med kjent HIV tester positivt resultat og/eller treponema pallidum antistoff tester positivt resultat (bortsett fra de hvis infeksjon har blitt helbredet etter behandling).
17. Pasienter med HBsAg-positivt resultat og HBV-DNA > 2000 IE/mL eller 104 kopier/ml (for steder som kun gir kvalitativ testing, er HBV-DNA-testresultatet positivt eller høyere enn nedre deteksjonsgrense); eller med HCV antistoff positive og HCV RNA positive resultater.
18. Pasienter som opplevde andre maligniteter (med unntak av Bowens sykdom; kurert basalcelle- eller plateepitelkreft hudkreft; prostatakreft med en Gleason-score på 6; behandlet cervical carcinoma in situ) i løpet av de 2 årene før studieregistreringen.
19. Gravide eller ammende kvinner. Ammende kvinnelige forsøkspersoner må slutte å amme før den første dosen av studiebehandlingen, som ikke kan gjenopptas gjennom hele studien og i 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen.
20. Pasienter med eksisterende alvorlige eller ustabile sykdommer (bortsett fra de ovennevnte maligniteter), psykiatriske lidelser eller enhver sykdom eller medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening kan ha en negativ innvirkning på pasientsikkerheten, signeringen av ICF eller etterlevelsen med studieprosedyrene.
21. Pasienter som for tiden deltar i en klinisk studie av andre undersøkelsesterapier.