Estudo do BN301, um Conjugado Anticorpo Droga Anti-CD74, em Pacientes com Malignidades Avançadas de Células B

Critério de inclusão:

1. Ter sido totalmente informado sobre o estudo e ter assinado voluntariamente o TCLE;
2. Idade ≥ 18 anos;
3. Confirmado histologicamente como NHL de células B (relatório de patologia), incluindo DLBCL, FL, MZL e MCL, etc., e a doença requer tratamento adicional;
4. Ter doença recidivante/refratária ou intolerância à terapia anterior após ≥ 2 linhas anteriores de terapia, incluindo regimes de quimioterapia contendo anticorpo anti-CD20 (por exemplo, R-CHOP, etc.) (consulte a Seção 3.1 para definições específicas);
5. Pelo menos 1 lesão mensurável radiograficamente (≥ 1 lesão linfonodal com diâmetro maior > 1,5 cm e/ou lesão extranodal com diâmetro maior > 1,0 cm, avaliada por tomografia computadorizada [TC]) e sem radioterapia prévia na lesão (é necessária evidência de progressão inequívoca se a lesão tiver recebido radioterapia prévia);
6. pontuação ECOG 0-2;

7. Estado hematológico adequado (cuidados de suporte como fator de crescimento, transfusão de plaquetas ou transfusão de sangue ou correção com medicamentos não são permitidos nos 5 dias anteriores à triagem):

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Plaquetas ≥ 75 × 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL Nota: Na Fase 2, se o investigador acreditar que os valores acima abaixo do limite inferior do protocolo são devidos a problemas ósseos envolvimento da medula por linfoma, o paciente pode ser inscrito após consulta entre o investigador e o Patrocinador e obter o consentimento por escrito do Patrocinador;

8. Funções hepáticas, renais e cardíacas adequadas, definidas como:

   Alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)

   • 2,5 × limite superior do normal (LSN); Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, bilirrubina total ≤ 3 × LSN para pacientes com doença de Gilbert; Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min, conforme estimado pela fórmula f de Cockcroft-Gault (se < 50 mL/min, por exemplo, creatinina ≤ 130 μmol/L também é permitido); Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%; Nota: Na Fase 2, os critérios para ALT ou AST podem ser relaxados para ≤ 5 × LSN se o investigador avaliar que o aumento de ALT ou AST é devido à invasão do fígado por linfoma;
9. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos eficazes de contracepção, como métodos contraceptivos de dupla barreira, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, etc., durante o estudo e dentro de 90 dias após a última dose do estudo medicamento. Mulheres na pós-menopausa (> 45 anos de idade e menopausa há mais de 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não estão sujeitas a esta condição.

Critério de exclusão:

1. Leucemia linfocítica crônica e malignidades de células T;
2. Linfoma primário do sistema nervoso central ou linfoma envolvendo o sistema nervoso central;
3. História conhecida de hepatite B (positivo para HBsAg) ou hepatite C (positivo para anticorpos contra o VHC). Indivíduos com infecção oculta ou pré-hepatite B (definida como HBcAb positivo, HBsAg negativo) podem ser inscritos se o resultado do teste HBV DNA for negativo, e indivíduos com anticorpo HCV sorologicamente positivo, como resultado negativo do teste HCV RNA, também podem ser inscritos;
4. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
5. Infecções ativas clinicamente significativas concomitantes que requerem tratamento sistêmico, incluindo, mas não se limitando a, infecção renal crônica, infecção pulmonar crônica com bronquiectasia e tuberculose, etc.;
6. Sobrevida esperada não superior a 24 semanas, conforme julgado pelo investigador;

7. Transplante de órgão sólido prévio; transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou terapia de células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 60 dias antes da inscrição ou com as seguintes condições:

   • doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD);
   • Citopenia devido a hematopoiese não recuperada após transplante;
   • A terapia anticitocina (por exemplo, tocilizumabe, glicocorticoides) ainda é necessária devido à toxicidade do tratamento com células CAR-T ou toxicidade neurológica > Grau 1 após terapia com células CAR-T;
   • Uso contínuo de terapia imunossupressora;
8. Pacientes grávidas (teste de gravidez positivo na triagem) ou lactantes;
9. QTcF > 450 mseg em pacientes do sexo masculino ou QTcF > 470 mseg em pacientes do sexo feminino ou outras anormalidades significativas no ECG conforme julgado pelo investigador;
10. Toxicidades devido à terapia anti-linfoma anterior não se estabilizaram e não se recuperaram para ≤ Grau 1 (exceto para toxicidades clinicamente insignificantes, como alopecia, etc.);
11. Outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular da pele radicalmente tratado, câncer de mama in situ e carcinoma in situ do colo do útero;
12. O tempo desde a terapia antitumoral sistêmica anterior ou terapia experimental até o início do tratamento planejado do estudo é inferior a 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor);
13. História de infarto agudo do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição; Insuficiência cardíaca congestiva de graus 3 e 4 da New York Heart Association (NYHA);
14. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes da inscrição (somente na fase 1 do escalonamento da dose);
15. Neuropatia sensorial ou motora de grau ≥ 2;
16. Doença pulmonar obstrutiva crônica grave conhecida ou asma, definida como volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) < 60% do valor esperado;
17. Terapias anteriores visando CD74;
18. Conformidade insuficiente dos pacientes que participam deste estudo clínico conforme julgado pelo investigador;
19. Qualquer outra doença, anormalidade metabólica, anormalidade no exame físico ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa, para a qual, no julgamento do investigador, haja motivo para suspeitar que o paciente tem uma doença ou condição que não é adequada para o medicamento do estudo ou afetará o interpretação dos resultados do estudo ou colocar o paciente em alto risco (por exemplo, a adequação dos pacientes para inclusão no estudo será determinada pelo investigador se eles tiverem se recuperado do COVID-19);
20. Vacinação viral viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.