Studio di BN301, un coniugato farmaco anticorpo anti-CD74, in pazienti con tumori maligni a cellule B avanzati

Criterio di inclusione:

1. Sono stati pienamente informati sullo studio e hanno firmato volontariamente l'ICF;
2. Età ≥ 18 anni;
3. Istologicamente confermato come NHL a cellule B (rapporto patologico), inclusi DLBCL, FL, MZL e MCL, ecc., e la malattia richiede un ulteriore trattamento;
4. Avere una malattia recidivante/refrattaria o intolleranza alla terapia precedente dopo ≥ 2 linee di terapia precedenti inclusi regimi chemioterapici contenenti anticorpi anti-CD20 (ad es. R-CHOP, ecc.) (vedere Sezione 3.1 per definizioni specifiche);
5. Almeno 1 lesione misurabile radiograficamente (≥ 1 lesione linfonodale con diametro maggiore > 1,5 cm e/o lesione extranodale con diametro maggiore > 1,0 cm, valutata mediante tomografia computerizzata [TC]) e nessuna precedente radioterapia sulla lesione (è richiesta evidenza di progressione inequivocabile se la lesione ha ricevuto una precedente radioterapia);
6. Punteggio ECOG 0-2;

7. Adeguato stato ematologico (non sono consentite cure di supporto come fattori di crescita, trasfusioni di piastrine o trasfusioni di sangue o correzioni con farmaci nei 5 giorni precedenti lo screening):

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L Piastrine ≥ 75 × 109/L Emoglobina ≥ 9 g/dL Nota: nella fase 2, se lo sperimentatore ritiene che i valori sopra indicati al di sotto del limite inferiore del protocollo siano dovuti a coinvolgimento del midollo da linfoma, il paziente potrebbe essere arruolato dopo la consultazione tra lo sperimentatore e lo Sponsor e ottenendo il consenso scritto dello Sponsor;

8. Adeguate funzioni epatiche, renali e cardiache, definite come:

   Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)

   • 2,5 × limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, bilirubina totale ≤ 3 × ULN per i pazienti con malattia di Gilbert; Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min come stimato dalla formula di Cockcroft-Gault f (se < 50 mL/min, ad esempio, è consentita anche la creatinina ≤ 130 μmol/L); Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%; Nota: nella Fase 2, i criteri per ALT o AST possono essere ridotti a ≤ 5 × ULN se lo sperimentatore valuta che l'aumento di ALT o AST è dovuto all'invasione epatica da parte del linfoma;
9. I pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, come metodi contraccettivi a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivi intrauterini, ecc., durante lo studio ed entro 90 giorni dopo l'ultima dose di studio farmaco. Le donne in postmenopausa (età > 45 anni e menopausa da più di 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono soggette a questa condizione.

Criteri di esclusione:

1. Leucemia linfocitica cronica e neoplasie a cellule T;
2. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale o linfoma che coinvolge il sistema nervoso centrale;
3. Storia nota di epatite B (HBsAg positivo) o epatite C (anticorpo HCV positivo). I soggetti con infezione occulta o pre-epatite B (definita come HBcAb positivi, HBsAg negativi) potrebbero essere arruolati se il risultato del test HBV DNA è negativo, e potrebbero essere arruolati anche soggetti con anticorpi HCV sierologicamente positivi, come risultato negativo del test HCV RNA;
4. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
5. Infezioni attive concomitanti clinicamente significative che richiedono un trattamento sistemico, incluse ma non limitate a infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie e tubercolosi, ecc.;
6. Sopravvivenza attesa non superiore a 24 settimane secondo il giudizio dello sperimentatore;

7. Precedente trapianto di organi solidi; trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 60 giorni prima dell'arruolamento o presentava le seguenti condizioni:

   • Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD);
   • Citopenia dovuta a emopoiesi non recuperata dopo il trapianto;
   • La terapia con anti-citochine (p. es., tocilizumab, glucocorticoidi) è ancora necessaria a causa della tossicità del trattamento con cellule CAR-T, o la tossicità neurologica è > Grado 1 dopo la terapia con cellule CAR-T;
   • Uso continuo della terapia immunosoppressiva;
8. Pazienti in gravidanza (test di gravidanza positivo allo screening) o in allattamento;
9. QTcF > 450 msec nei pazienti di sesso maschile o QTcF > 470 msec nelle pazienti di sesso femminile o altre anomalie ECG significative secondo il giudizio dello sperimentatore;
10. Le tossicità dovute a una precedente terapia anti-linfoma non si sono stabilizzate e non sono tornate a ≤ Grado 1 (ad eccezione di tossicità clinicamente non significative come alopecia, ecc.);
11. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle radicalmente trattato, del carcinoma mammario in situ e del carcinoma della cervice in situ;
12. Il tempo trascorso dalla precedente terapia antitumorale sistemica o dalla terapia sperimentale all'inizio del trattamento in studio pianificato è inferiore a 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia il più breve);
13. Storia di infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, ictus, emorragia intracranica o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento; Insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 e 4 della New York Heart Association (NYHA);
14. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'arruolamento (solo parte di aumento della dose di fase 1);
15. Neuropatia sensoriale o motoria di grado ≥ 2;
16. Malattia polmonare ostruttiva cronica grave nota o asma, definita come volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) < 60% del valore atteso;
17. Terapie precedenti mirate al CD74;
18. Compliance insufficiente dei pazienti che partecipano a questo studio clinico come giudicato dallo sperimentatore;
19. Qualsiasi altra malattia, anomalia metabolica, anomalia dell'esame fisico o anomalia di laboratorio clinicamente significativa, per la quale, a giudizio dello sperimentatore, vi è motivo di sospettare che il paziente abbia una malattia o una condizione non adatta al farmaco oggetto dello studio o che influenzerà il interpretazione dei risultati dello studio o mettere il paziente ad alto rischio (ad esempio, l'idoneità dei pazienti per l'inclusione nello studio sarà determinata dallo sperimentatore se si sono ripresi da COVID-19);
20. Vaccinazione virale viva entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.