Estudo Piloto para Determinar a Cinética de Citocinas Pró-Inflamatórias Durante a Terapia com Inibidores de Checkpoint Imunológico

O objetivo de longo prazo desta pesquisa é identificar estratégias clínicas para gerenciar eventos adversos durante a terapia com inibidores de checkpoint. Os objetivos de pesquisa do projeto atual são (1) determinar o impacto da terapia com inibidores de checkpoint no metabolismo de drogas sonda CYP e o risco de eventos adversos com drogas substrato CYP comumente prescritas para pacientes com câncer e (2) identificar associações entre pro -concentrações de citocinas inflamatórias e metabolismo de drogas sonda CYP antes e durante a terapia com inibidores de checkpoint. Para investigar esses objetivos, planejamos realizar um estudo de interação medicamentosa clínica cruzada em duas fases, no qual um coquetel contendo drogas sonda para seis enzimas CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A) é administrado a indivíduos antes e depois eles iniciam a terapia com inibidores de checkpoint. No entanto, a cinética das alterações nas citocinas pró-inflamatórias durante a terapia com inibidores de checkpoint não está bem estabelecida, e esse conhecimento é fundamental para informar o momento da fase de tratamento do estudo clínico de interação medicamentosa. Assim, este estudo piloto investigará quando as concentrações sanguíneas de citocinas pró-inflamatórias atingem o pico após o início da terapia com inibidores de checkpoint. As concentrações de citocinas no sangue serão analisadas na linha de base, ~ 7 e ~ 14 dias após o primeiro ciclo de inibidor de checkpoint (± 2 dias em torno de cada ponto de tempo) e nos ciclos 2, 3 e 4 com base na corrente mais forte in vitro (7-14 dias) e evidência clínica (21-42 dias). Além das concentrações plasmáticas de citocinas pró-inflamatórias, o estudo também analisará as concentrações plasmáticas de inibidores do ponto de controle imunológico, substratos CYP coadministrados e realizará sequenciamento genético para avaliar associações entre essas variáveis ​​e resultados clínicos, incluindo o desenvolvimento de doenças relacionadas ao sistema imunológico eventos adversos, potencial para interações medicamentosas com substratos CYP e resposta ao tratamento com inibidores de checkpoint.