Pilotstudie for å bestemme pro-inflammatorisk cytokinkinetikk under immunkontrollpunkthemmerterapi

Det langsiktige målet med denne forskningen er å identifisere kliniske strategier for å håndtere uønskede hendelser under sjekkpunkthemmerbehandling. Forskningsmålene for det nåværende prosjektet er (1) å bestemme virkningen av sjekkpunkthemmerterapi på metabolismen av CYP-probemedisiner og risikoen for uønskede hendelser med CYP-substratmedisiner som vanligvis foreskrives til kreftpasienter og (2) å identifisere assosiasjoner mellom probe. -inflammatoriske cytokinkonsentrasjoner og CYP-probe medikamentmetabolisme før og under sjekkpunkthemmerbehandling. For å undersøke disse målene planlegger vi å gjennomføre en to-fase crossover klinisk legemiddelinteraksjonsstudie der en cocktail som inneholder probemedisiner for seks CYP-enzymer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A) administreres til forsøkspersoner før og etter de starter sjekkpunkthemmerbehandling. Kinetikken til endringer i pro-inflammatoriske cytokiner under sjekkpunkthemmerbehandling er imidlertid ikke godt etablert, og denne kunnskapen er avgjørende for å informere om tidspunktet for behandlingsfasen av den kliniske legemiddelinteraksjonsstudien. Følgelig vil denne pilotstudien undersøke når blodkonsentrasjoner av pro-inflammatoriske cytokiner topper seg etter oppstart av sjekkpunkthemmerbehandling. Blodcytokinkonsentrasjoner vil bli analysert ved baseline, ~7 og ~14 dager etter den første sjekkpunkthemmersyklusen (± 2 dager rundt hvert tidspunkt), og ved syklusene 2, 3 og 4 basert på den sterkeste strømmen in vitro (7-14 dager) og klinisk bevis (21-42 dager). I tillegg til plasmakonsentrasjoner av pro-inflammatoriske cytokiner, vil studien også analysere plasmakonsentrasjoner av immunkontrollpunkthemmere, samtidig administrerte CYP-substrater, og utføre genetisk sekvensering for å vurdere assosiasjoner mellom disse variablene og kliniske utfall, inkludert utvikling av immunrelaterte uønskede hendelser, potensialet for legemiddel-interaksjoner med CYP-substrater og behandlingsrespons for sjekkpunkthemmere.