Monitoramento de medicamentos terapêuticos com mercaptopurina para otimizar a fase de manutenção da LLA na infância

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a neoplasia hematológica mais comum em crianças (<18 anos). O sucesso da terapia LLA pediátrica é notável (5 anos de sobrevida ~90%). No entanto, desafios importantes ainda precisam ser enfrentados, incluindo taxas de cura em subconjuntos de pacientes específicos (por exemplo: adolescentes e pacientes recidivantes, sobrevida de 5 anos ~60-70% e ~40-50%, respectivamente), e curto e longo prazo toxicidades relacionadas à quimioterapia. O esquema terapêutico dos protocolos de LLA da Associazione Italiana Emato-oncologia (AIEOP) consiste em uma fase precoce mais intensa e tóxica (para induzir e consolidar a remissão, ~ 6 meses), seguida por um período prolongado de imunossupressão (obtida por auto ou mercaptopurina (MP) diária administrada pelos pais e metotrexato (MTX) semanalmente por via oral). Já está bem estabelecido que a duração da fase de manutenção (até 24 meses após o diagnóstico) é tão necessária quanto a indução da remissão precoce para a sobrevida livre de eventos sustentada (EFS). Idealmente, a combinação de antimetabólitos MP e MTX é segura o suficiente para fornecer os efeitos antileucêmicos necessários com o mínimo de eventos adversos. No entanto, ambos os medicamentos podem levar a complicações potencialmente graves, incluindo mielossupressão e infecções potencialmente fatais. Para exercer seu efeito terapêutico, MP requer uma conversão enzimática intracelular em tionucleotídeos ativos (TGN) e, portanto, é suscetível a variações intra e interindividuais em eficácia e toxicidade. Em particular, pacientes portadores de variantes nos genes TPMT e NUTD15 correm risco de efeitos adversos quando tratados com doses padrão de MP: esses pacientes são identificáveis ​​por genotipagem preventiva e já estão disponíveis diretrizes de ajuste de dose baseadas em farmacogenética. Estudos recentes do Children's Oncology Group (COG) e da Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) demonstraram que uma exposição adequada e constante ao MP durante a manutenção está associada a maior sucesso terapêutico. As doses de MP prescritas são frequentemente alteradas pelos médicos para atingir uma faixa de contagem de glóbulos brancos (WBC) de 2,0-3,0 × 109/L durante a manutenção. No protocolo AIEOP ALL 2009, os pacientes com menor exposição média de TGN durante a manutenção (abaixo do cut-off mediano de 272,44 pmol/10x108 RBC) mostraram uma tendência a um maior risco de recaída em comparação com outros (11,5% vs 5,5%, respectivamente). Da mesma forma, pacientes com maior variabilidade intraindividual em TGN ao longo do tempo (acima do 75º percentil do coeficiente de variação (CV)) apresentaram tendência a um pior resultado (10,3% vs 4,8%). Esses dados preliminares foram obtidos em 265 pacientes com LLA (idade: mediana (intervalo interquartil): 4,82 (3,03-8,53) anos; 58,5% masculino; acompanhamento desde o início da manutenção: 1338 (1377-4162) dias; 27 recidivaram, TGN medido em 391 amostras de sangue de 209 pacientes). A adesão diária à MP prescrita ao longo do tempo é uma questão desafiadora para os pacientes e pode resultar em terapia menos eficaz: de fato, o uso recente de um dispositivo eletrônico - a abertura da tampa do frasco de medicamento (MEMS) - revelou que a ingestão de MP autorreferida pelos pacientes superestima verdadeira ingestão, em particular em alguns grupos sociodemográficos. A adesão geralmente é pior em adolescentes em comparação com crianças mais novas, provavelmente porque a administração do medicamento pode não estar mais sob supervisão estrita dos pais: essa menor adesão pode contribuir em parte para a disparidade de sobrevida observada entre os dois grupos etários. Assim, a alta variabilidade intraindividual na exposição devido aos frequentes ajustes de dose e a potencial falta de adesão dos pacientes à terapia oral de MP ao longo do tempo podem contribuir para o risco de recaída.