Mercaptopurin terápiás gyógyszermonitoring a gyermekkori fenntartási szakasz optimalizálása érdekében

Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) a leggyakoribb hematológiai rosszindulatú daganat a gyermekeknél (18 év alatt). A gyermekgyógyászati ​​ALL terápia sikere figyelemre méltó (5 éves túlélés ~90%). Azonban továbbra is fontos kihívásokkal kell szembenézni, beleértve a gyógyulási arányt bizonyos betegek alcsoportjaiban (pl. serdülők és relapszusos betegek, 5 éves túlélés ~60-70%, illetve ~40-50%), valamint a rövid és hosszú távú kemoterápiával kapcsolatos toxicitások. Az Associazione Italiana Emato-oncologia pediatrica (AIEOP) ALL protokollok terápiás sémája egy intenzívebb és toxikusabb korábbi szakaszból áll (a remisszió indukálására és megszilárdítására, ~ 6 hónap), amelyet egy hosszabb immunszuppressziós időszak követ (amit ön- ill. a szülők által naponta beadott merkaptopurin (MP) és heti metotrexát (MTX) per os). Ma már köztudott, hogy a fenntartó szakasz hossza (legfeljebb 24 hónap a diagnózis után) ugyanolyan szükséges, mint a korai remisszió indukciója a tartós eseménymentes túléléshez (EFS). Ideális esetben az MP és MTX antimetabolitok kombinációja elég biztonságos ahhoz, hogy minimális mellékhatás mellett biztosítsa a szükséges antileukémiás hatásokat. Azonban mindkét gyógyszer potenciálisan súlyos szövődményekhez vezethet, beleértve a potenciálisan életveszélyes mieloszuppressziót és fertőzéseket. Terápiás hatásának kifejtéséhez az MP-nek intracelluláris enzimatikus átalakulása szükséges aktív tionuk-leotidokká (TGN), így érzékeny a hatékonyság és a toxicitás intra- és egyedek közötti változásaira. Különösen a TPMT és NUD15 génváltozatokat hordozó betegek vannak kitéve a káros hatások kockázatának, ha standard MP-dózisokkal kezelik őket: ezek a betegek megelőző genotipizálással azonosíthatók, és már rendelkezésre állnak a farmakogenetikai alapú dózismódosítási irányelvek. A Children's Oncology Group (COG) és a Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) legújabb tanulmányai kimutatták, hogy a megfelelő és állandó MP expozíció a karbantartás során nagyobb terápiás sikerrel jár. A felírt MP-dózisokat az orvosok gyakran úgy módosítják, hogy a fehérvérsejtszám (WBC) 2,0-3,0 × 109/l tartományt érjenek el a karbantartás során. Az AIEOP ALL 2009 protokollban azoknál a betegeknél, akiknél alacsonyabb az átlagos TGN-expozíció a karbantartás során (272,44 pmol/10x108 vörösvértest medián határérték alatt), a relapszus kockázata magasabb volt, mint mások (11,5% vs 5,5%). Hasonlóképpen, azoknál a betegeknél, akiknél a TGN egyénen belüli variabilitása az idő múlásával magasabb (a variációs együttható (CV) 75. percentilis felett), rosszabb kimenetelű tendenciát mutatott (10,3% vs 4,8%). Ezeket az előzetes adatokat 265 ALL betegnél szerezték be (életkor: medián (interkvartilis tartomány): 4,82 (3,03-8,53) évek; 58,5% férfi; nyomon követés a karbantartás kezdetétől: 1338 (1377-4162) nap; 27 relapszus, 209 beteg 391 vérmintájában mért TGN). A felírt MP napi betartása az idő múlásával kihívást jelent a betegek számára, és kevésbé hatékony terápiát eredményezhet: valóban, egy elektronikus eszköz – a gyógyszeres üveg kupaknyílása (MEMS) – közelmúltbeli használata felfedte, hogy a betegek saját bevallása szerint túlbecsülik az MP bevitelét. valós bevitel, különösen egyes szociodemográfiai csoportokban. Az adherencia általában gyengébb a serdülőknél, mint a fiatalabb gyermekeknél, valószínűleg azért, mert a gyógyszer beadása már nem feltétlenül szigorú szülői felügyelet alatt áll: ez az alacsonyabb megfelelés részben hozzájárulhat a két korcsoport közötti túlélési különbségekhez. Így a gyakori dózismódosítások miatti nagymértékű, egyénen belüli expozíciós variabilitás, valamint az, hogy a betegek idővel esetlegesen nem alkalmazzák az orális MP-terápiát, hozzájárulhat a visszaesés kockázatához.