Mercaptopurine Terapeutic Drug Monitoring for å optimalisere vedlikeholdsfasen i barndommen ALLE

Akutt lymfatisk leukemi (ALL) er den vanligste hematologiske maligniteten hos barn (<18 år). Suksessen med pediatrisk ALL-terapi er bemerkelsesverdig (5 års overlevelse ~90%). Viktige utfordringer må imidlertid fortsatt møtes, inkludert helbredelsesrater i spesifikke pasienters undergrupper (f.eks. ungdom og residivpasienter, 5 års overlevelse, henholdsvis ~60-70% og ~40-50%), og kort- og langtids- term kjemoterapi-relaterte toksisiteter. Det terapeutiske opplegget til Associazione Italiana Emato-oncologia pediatrica (AIEOP) ALL-protokollene består i en mer intensiv og giftig tidligere fase (for å indusere og konsolidere remisjon, ~ 6 måneder), etterfulgt av en lengre periode med immunsuppresjon (oppnådd ved selv- eller foreldreadministrert daglig merkaptopurin (MP) og ukentlig metotreksat (MTX) per os). Det er nå godt etablert at lengden på vedlikeholdsfasen (opptil 24 måneder etter diagnose) er like nødvendig som den tidlige remisjonsinduksjonen for vedvarende hendelsesfri overlevelse (EFS). Ideelt sett er kombinasjonen av antimetabolitter MP og MTX trygg nok til å gi de nødvendige antileukemiske effektene med minimale bivirkninger. Imidlertid kan begge legemidlene føre til potensielt alvorlige komplikasjoner, inkludert potensielt livstruende myelosuppresjon og infeksjoner. For å utøve sin terapeutiske effekt krever MP en intracellulær enzymatisk omdannelse til aktive tionukleotider (TGN) og er dermed mottakelig for intra- og interindividuelle variasjoner i effekt og toksisitet. Spesielt er pasienter som bærer varianter i TPMT- og NUTD15-gener i fare for uønskede effekter når de behandles med standard MP-doser: disse pasientene kan identifiseres ved forebyggende genotyping, og farmakogenetisk-baserte retningslinjer for dosejustering er allerede tilgjengelige. Nyere studier av Children's Oncology Group (COG) og av Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) viste at en tilstrekkelig og konstant MP-eksponering under vedlikehold er assosiert med høyere terapeutisk suksess. Forskrevne MP-doser endres ofte av leger for å målrette et antall hvite blodlegemer (WBC) på 2,0-3,0 × 109/L under vedlikehold. I AIEOP ALL 2009-protokollen viste pasienter med lavere gjennomsnittlig TGN-eksponering under vedlikehold (under median cut-off på 272,44 pmol/10x108 RBC) en trend mot høyere risiko for tilbakefall sammenlignet med andre (henholdsvis 11,5 % vs 5,5 %). Tilsvarende viste pasienter med høyere intra-individuell variasjon i TGN over tid (over 75. persentilen av variasjonskoeffisienten (CV)) en trend mot et dårligere resultat (10,3 % vs 4,8 %). Disse foreløpige dataene ble innhentet hos 265 ALL-pasienter (alder: median (interkvartilt område): 4,82 (3,03-8,53) år; 58,5 % menn; oppfølging fra vedlikeholdsstart: 1338 (1377-4162) dager; 27 tilbakefall, TGN målt i 391 blodprøver av 209 pasienter). Daglig etterlevelse av foreskrevet MP over tid er et utfordrende problem for pasienter og kan føre til mindre effektiv terapi: faktisk, den nylige bruken av en elektronisk enhet – åpningen av medisinflaskelokket (MEMS) – avslørte at pasientenes selvrapporterte MP-inntak overvurderer. ekte inntak, spesielt i noen sosiodemografiske grupper. Overholdelse er generelt dårligere hos ungdom sammenlignet med yngre barn, sannsynligvis fordi legemiddeladministrasjon kanskje ikke lenger er under streng foreldres tilsyn: denne lavere etterlevelsen kan delvis bidra til overlevelsesforskjellen observert mellom de to aldersgruppene. Derfor kan den høye intra-individuelle variasjonen i eksponering på grunn av de hyppige dosejusteringene og den potensielle mangelen på pasienters etterlevelse av oral MP-behandling over tid bidra til risikoen for tilbakefall.