Eficácia e tolerância da associação de ANIFROLUMAB (300mg) IV a cada quatro semanas e fototerapia versus fototerapia em adultos com vitiligo progressivo (VITANI)

Critério de inclusão:

• Sujeito: homem ou mulher com idade ≥ 18 anos e ≤ 65 anos
• Sujeito com peso corporal ≥ 40kg
• Diagnóstico de vitiligo não segmentar (simétrico) com área de superfície corporal envolvida > 5%, excluindo mãos e pés
• O vitiligo não segmentar ativo é definido por:

Vitiligo não segmentar com novas placas ou extensão de lesões antigas nos últimos 6 meses E Presença de aspecto hipocrômico à lâmpada de Wood e/ou hipopigmentação perifolicular à lâmpada de Wood.

• Capaz de ler, entender e dar consentimento informado documentado (assinatura eletrônica ou em papel)
• Inscrito na Segurança Social Francesa
• Concordar em descontinuar o uso dos seguintes medicamentos/tratamentos excluídos por pelo menos 4 semanas antes da randomização (Visita 2) e durante todo o estudo: esteroides sistêmicos, fototerapia, metotrexato, ciclosporina, micofenolato de mofetil e azatioprina.
• Concorde em descontinuar o uso dos seguintes medicamentos excluídos por pelo menos 2 semanas antes da randomização (Visita 2) e durante o estudo:

TCS ou moduladores imunológicos tópicos (por exemplo, tacrolimo ou pimecrolimo) Inibidor tópico da fosfodiesterase tipo 4 (PDE-4) (por exemplo crisaborol) Inibidor tópico de JAK (por exemplo, tofacitinibe ou ruxolitinibe) e/ou qualquer outro tratamento tópico experimental.

• Características do paciente

• São pacientes do sexo masculino ou não grávidas, não amamentando:

  1. Pacientes do sexo masculino devem concordar em usar 2 formas de controle de natalidade (1 deve ser altamente eficaz, veja abaixo) durante relações sexuais com parceiras em idade fértil enquanto incluídos no estudo e por pelo menos 4 semanas após a última dose do produto experimental .

  2. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 formas de controle de natalidade, ao se envolverem em relações sexuais com um parceiro do sexo masculino enquanto incluídas no estudo e por pelo menos 12 semanas após a última dose do produto sob investigação.

     Os seguintes métodos anticoncepcionais são considerados aceitáveis ​​(o paciente deve escolher 2 para ser usado com seu parceiro masculino e 1 deve ser altamente eficaz):

     Métodos anticoncepcionais altamente eficazes: contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados (combinação de estrogênio/progesterona ou apenas progesterona, associados à inibição da ovulação); dispositivo intrauterino (contendo cobre) ou sistema intrauterino (por exemplo, bobina liberadora de progestágeno); ou homem vasectomizado (com documentação apropriada após a vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Métodos eficazes de controle de natalidade: preservativo com espuma, gel, filme, creme ou supositório espermicida; capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma, gel, filme, creme ou supositório espermicida; ou contraceptivos hormonais orais.

  3. Mulheres sem potencial para engravidar não são obrigadas a usar controle de natalidade e são definidas como:

Mulheres ≥60 anos de idade ou mulheres que são congenitamente estéreis, ou Mulheres ≥40 e <60 anos de idade que tiveram uma interrupção da menstruação por ≥12 meses e um teste de hormônio foliculoestimulante (FSH) confirmando potencial não fértil (≥40 mIU/mL ou ≥40 UI/L), ou mulheres que são cirurgicamente estéreis (ou seja, que fizeram histerectomia ou ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária).

• Pacientes totalmente vacinados contra a COVID-19. Um paciente é considerado totalmente vacinado ≥2 semanas após o recebimento da segunda dose em uma série de 2 doses (Pfizer-BioNTech e Moderna).
• Termo de consentimento informado (TCLE) assinado

Critério de exclusão:

Critérios gerais de exclusão

• Vitiligo segmentar ou misto
• Pacientes que estão apresentando ou têm histórico de outras condições de pele concomitantes (por exemplo, psoríase ou lúpus eritematoso) que possam interferir nas avaliações do efeito da medicação do estudo sobre o vitiligo
• Pacientes que estão passando por uma infecção de pele que requer tratamento, ou que estão sendo tratados com antibióticos tópicos ou sistêmicos.
• Pacientes que tenham qualquer doença concomitante grave que necessite do uso de corticosteróides sistêmicos ou de outra forma interfira na participação no estudo ou requeira monitoramento ativo frequente. (por exemplo, asma crônica instável).
• Pacientes com história de câncer de pele epitelial basocelular ou escamoso ou melanoma
• A presença de transtorno neuropsiquiátrico não controlado significativo é clinicamente julgada pelo investigador como estando em risco de suicídio.
• Abuso atual de álcool, drogas ou produtos químicos

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos concomitantes

• Pacientes que foram tratados com as seguintes terapias:

  1. anticorpo monoclonal (por exemplo, ustequinumabe, omalizumabe, dupilumabe) por menos de 5 meias-vidas antes da randomização.
  2. recebeu tratamento anterior com qualquer inibidor oral de JAK (por exemplo, tofacitinibe, ruxolitinibe)
  3. receberam qualquer corticosteróide sistêmico administrado dentro de 4 semanas antes da randomização planejada ou estão previstos para necessitar de corticosteróides sistêmicos durante o estudo.
  4. recebeu qualquer tratamento sistêmico com Metotrexato, Azatioprina, Ciclosporina dentro de 12 semanas antes da randomização planejada
  5. tiveram uma injeção intra-articular de corticosteróide dentro de 4 semanas antes da randomização planejada.
  6. receberam mais de 250 sessões de luzes UV
• Pacientes que estão grande ou totalmente incapacitados, permitindo pouco ou nenhum autocuidado, como estar acamado.

Critérios de exclusão relacionados a fatores de risco de infecção e malignidade

• Qualquer condição subjacente que predisponha o sujeito à infecção, incluindo histórico/infecção atual pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Um teste de HIV deve ser realizado. O resultado deve estar disponível até 30 dias após a randomização, mas antes da administração da segunda dose do produto experimental (Visita 2/Semana 4).

Teste positivo confirmado para sorologia de hepatite B para:

1. Antígeno de superfície da hepatite B, OU

2. Anticorpo central da hepatite B (HBcAb) E DNA do vírus da hepatite B (HBV) detectado acima do limite inferior de quantificação Nota: Os pacientes que eram positivos para HBcAb na triagem foram testados a cada 3 meses para DNA do HBV. Para permanecer elegível para o estudo, os níveis de HBV DNA do paciente devem permanecer abaixo do limite de quantificação

   • Teste positivo para anticorpo da hepatite C

   • Qualquer um dos seguintes:

     1. Infecção crônica clinicamente significativa (ou seja, osteomielite, bronquiectasia, etc.) dentro de 8 semanas antes da visita de inclusão (infecções crônicas nas unhas que não causam lesões cutâneas abertas são permitidas)
     2. Qualquer infecção que exija hospitalização ou tratamento com anti-infecciosos IV não concluído pelo menos 4 semanas antes da visita de inclusão
   • Qualquer infecção que exija anti-infecciosos intravenosos ou orais (incluindo antivirais) dentro de 2 semanas antes da visita de inclusão

   • Tem evidência de TB ativa ou TB latente:

     1. têm evidência de TB ativa, definida neste estudo da seguinte forma: documentada por um teste PPD positivo (endurecimento ≥5 mm entre aproximadamente 48 e 72 horas após a aplicação, independentemente do histórico de vacinação), histórico médico, características clínicas e tórax anormal x -raio na triagem. O teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste TSPOT®.TB (conforme disponível e se compatível com as diretrizes locais de TB) pode ser usado em vez do teste PPD. Os pacientes são excluídos do estudo se o teste não for negativo e houver evidência clínica de TB ativa.

        Exceção: Pacientes com histórico de TB ativa que tenham evidências documentadas de tratamento apropriado, sem histórico de reexposição desde o término do tratamento e com radiografia de tórax de triagem sem evidência de TB ativa podem ser inscritos se outra entrada critérios são atendidos. Esses pacientes não seriam obrigados a passar pelo teste de TB específico do protocolo para PPD, teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste T-SPOT® TB, mas devem fazer uma radiografia de tórax na triagem.

     2. tem evidência de TB latente não tratada/tratada de forma inadequada ou inadequada, definida neste estudo como o seguinte: documentado para ter um teste de PPD positivo (≥5 mm de endurecimento entre aproximadamente 48 e 72 horas após a aplicação, independentemente do histórico de vacinação), sem características clínicas compatível com TB ativa e radiografia de tórax sem evidência de TB ativa na triagem; ou o teste PPD for positivo e o paciente não tiver histórico médico ou achados de radiografia de tórax consistentes com TB ativa, o paciente pode ter um teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste TSPOT® TB (conforme disponível e se compatível com as diretrizes locais de TB) . Se o resultado do teste não for negativo, o paciente será considerado portador de TB latente (para fins deste estudo); ou o teste QuantiFERON®-TB Gold ou o teste T-SPOT® TB (conforme disponível e se compatível com as diretrizes locais de TB) pode ser usado em vez do teste PPD. Se o resultado do teste for positivo, o paciente será considerado portador de tuberculose latente. Se o teste não for negativo, o teste pode ser repetido uma vez dentro de aproximadamente 2 semanas após o valor inicial. Se os resultados do teste repetido novamente não forem negativos, o paciente será considerado como tendo TB latente (para fins deste estudo). Exceção: Pacientes com evidência de TB latente podem ser inscritos se completarem pelo menos 4 semanas de tratamento apropriado antes da randomização e concordarem em completar o restante do tratamento durante o estudo.

Exceção: Pacientes com histórico de TB latente que tenham evidências documentadas de tratamento adequado, sem histórico de reexposição desde o término do tratamento e com radiografia de tórax de triagem sem evidência de TB ativa podem ser inscritos se outra entrada critérios são atendidos.

Esses pacientes não seriam obrigados a se submeter ao teste de TB específico do protocolo para PPD, teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste TSPOT® TB, mas devem fazer uma radiografia de tórax na triagem.

• Laboratórios de exclusões de segurança

• Na Triagem (dentro de 4 semanas antes da Semana 0 [Dia 1]), qualquer um dos seguintes:

  1. Aspartato aminotransferase (AST) >2,0 × limite superior do normal (LSN).
  2. Alanina aminotransferase (ALT) >2,0 × LSN.
  3. Bilirrubina total >1,5 LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert)
  4. Creatinina sérica >2,0 mg/dL (ou >181 μmol/L)
  5. Contagem de neutrófilos <1000/μL (ou <1,0 × 109/L)
  6. Contagem de plaquetas <25000/μL (ou <25 × 109/L)
  7. Hemoglobina <8 g/dL (ou <80 g/L),
  8. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8% (ou >0,08) na triagem (somente indivíduos diabéticos) Nota: Testes laboratoriais de triagem anormais podem ser repetidos UMA VEZ em uma amostra separada antes que o sujeito seja declarado uma falha na triagem.
• COVID-19 confirmado: A visita de referência deve ocorrer pelo menos 14 dias após o início dos sinais/sintomas ou teste SARS-CoV-2 positivo; os sintomáticos devem estar recuperados, definidos como resolução da febre sem uso de antitérmicos e melhora dos sintomas;
• Suspeita de COVID-19: Indivíduos com sinais/sintomas sugestivos de COVID-19, exposição conhecida ou comportamento de alto risco devem ser submetidos a testes moleculares (por exemplo, reação em cadeia da polimerase [PCR]) para descartar infecção por SARS-CoV-2 ou devem ser assintomáticos durante 14 dias a partir de uma exposição potencial. Manejo perioperatório do produto experimental A cirurgia deve ser evitada durante o estudo se for clinicamente viável, mas é permitida. Se uma cirurgia se tornar necessária durante o estudo, ela deve ser agendada pelo menos 4 semanas após a administração anterior do produto experimental.

Para cirurgias menores, a decisão de suspender a administração do produto sob investigação fica a critério do investigador.

Para cirurgias de grande porte, a administração do produto experimental pode ser retomada a critério do investigador após todos os critérios a seguir serem atendidos:

• A cicatrização da ferida externa está completa e
• Qualquer curso de antibiótico pós-operatório é concluído, e
• Todas as complicações cirúrgicas agudas foram resolvidas. Doações de sangue Os indivíduos não devem doar sangue total, componentes do sangue ou esperma até a conclusão do período de acompanhamento.

Outros critérios de não inclusão

• Tem hipersensibilidade ao anifrolumabe ou a qualquer um dos excipientes.
• Não podem ou não querem se disponibilizar durante o estudo e/ou não querem seguir as restrições/procedimentos do estudo.
• Esteja atualmente inscrito em qualquer outro ensaio clínico envolvendo um produto experimental ou qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou clinicamente com este estudo.
• Ter participado nos últimos 30 dias de um estudo clínico envolvendo um produto experimental. Se o produto experimental anterior tiver uma meia-vida longa (2 semanas ou mais), pelo menos 3 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) devem ser permitidos entre o final do tratamento anterior e a inclusão.
• Foram randomizados anteriormente neste estudo ou em qualquer outro estudo que investigue o anifrolumabe.
• O pessoal do centro do investigador está diretamente afiliado a este estudo e/ou seus familiares imediatos. Família imediata é definida como cônjuge, pai, filho ou irmão, seja biológico ou legalmente adotado.