Transplantação de microbiota fecal (FMT) para reduzir a inflamação em PVHS: o estudo piloto corajoso (Gutsy)
Transplante de microbiota fecal para reduzir a ativação imunológica em pessoas tratadas com TARV que vivem com HIV e com baixa proporção de CD4/CD8: o estudo Gutsy
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Antecedentes: A infecção pelo HIV é caracterizada por uma rápida depleção de células T CD4 da mucosa e danos epiteliais intestinais precoces. Pessoas que vivem com HIV (PLWH) têm um quadro gastrointestinal anormal caracterizado por atrofia das vilosidades, hiperplasia de criptas, junções apertadas soltas, inflamação gastrointestinal e aumento da permeabilidade intestinal. Apesar da terapia antirretroviral (TARV) de longo prazo, os danos na mucosa intestinal permanecem nas PVH. O aumento da permeabilidade intestinal permite a translocação de produtos microbianos para a mucosa e para o sangue. Este processo, denominado translocação microbiana, tem sido associado ao aumento da inflamação e ao desenvolvimento de eventos não relacionados com a SIDA, tais como doenças cardiovasculares, disfunção neurocognitiva e alguns cancros em PVHS tratadas com TARV.
Danos intestinais e inflamação persistente foram associados à modificação da microbiota intestinal, chamada disbiose, que persiste em PVHS sob TARV. Portanto, as terapias direcionadas à mucosa intestinal são obrigatórias.
Pequenas alterações foram obtidas com probióticos à base de Lactobacillus visando equilibrar a composição da microbiota em PVHA. Uma intervenção promissora é o uso de transplante microbiano fecal (FMT), que consiste na entrega de microbiota fecal de um doador por meio de endoscopia digestiva alta no estômago ou colonoscopia. Mais recentemente, foi demonstrado que a administração oral de preparação de fezes encapsuladas leva a um enxerto mais estável da microbiota do doador. O FMT foi usado principalmente para eliminar a infecção por Clostridium difficile. O FMT não é comumente usado em PVHS, mas modelos de macacos deram resultados promissores com redução da inflamação intestinal pós FMT em macacos infectados pelo SIV.
Objetivos: Avaliar, antes e depois do TMF, no grupo TMF comparado ao local:
- Níveis plasmáticos de marcadores de danos intestinais (proteína de ligação de ácidos graxos intestinais) e o novo marcador de permeabilidade intestinal Regenerating Islet Derived protein 3 α (REG3α).
- Citocinas inflamatórias e ativação de células T e mieloides em biópsias de sangue e cólon
- Mudanças na composição da microbiota das fezes
- Mudanças no tamanho dos reservatórios de HIV nas mucosas e no sangue
- Segurança do FMT
Métodos: Realizar um estudo piloto randomizado, cego e com dois braços em participantes infectados pelo HIV tratados com TARV com baixa proporção de CD4/CD8 e que apresentam maior risco de inflamação e disbiose. Dez participantes serão randomizados para receber FMT em cápsulas e outros 10 receberão cápsulas de placebo contendo celulose microcristalina. As cápsulas serão administradas duas vezes (30 a 40 cápsulas em cada tratamento) com intervalo de 3 semanas, para garantir o enxerto. A segurança será avaliada. Em um subestudo opcional, os participantes serão submetidos à colonoscopia antes e 3 meses após o FMT para avaliar a inflamação intestinal e o tamanho do reservatório de HIV em biópsias de cólon.
Resultados esperados: Esperamos que o FMT reduza a inflamação sistêmica e da mucosa intestinal. Este estudo deverá fornecer resultados suficientes para o cálculo da potência num ensaio de maior escala em PVHA.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H4A 3J1
- Chronic Viral Illness Service
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade.
- Infecção por HIV-1 documentada por Western Blot, Enzyme Immuno Assay (EIA) ou ensaio de carga viral.
- Em TARV há pelo menos 3 anos e regime de TARV estável (mesma prescrição) por pelo menos 3 meses.
- Carga viral indetectável < 50 cópias/ml nos últimos 3 anos. Blips virais abaixo de 200 cópias/ml são permitidos se precedidos e seguidos por uma viremia de HIV abaixo de 50 cópias/ml.
- Contagem de CD4 entre mais de 200 células/µL e uma relação CD4/CD8 abaixo de 1 para selecionar pessoas com maior risco de comorbidades inflamatórias não relacionadas à AIDS e disbiose.
- Capaz de se comunicar adequadamente em francês ou inglês.
- Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito antes da triagem.
- Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem
Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos seguintes métodos anticoncepcionais aprovados durante o estudo e até 2 semanas após a conclusão do estudo (ver Seção 7.1):
- Abstinência completa de relações peniano-vaginais desde o período de triagem até 2 semanas após a conclusão do estudo.
- Método de barreira dupla (os métodos de barreira aceitáveis incluem diafragma, espiral, espuma contraceptiva, esponja com espermicida ou preservativo).
- Contraceptivos orais, injetáveis ou de implante mais um método de barreira.
- Qualquer dispositivo intrauterino (DIU) com dados publicados mostrando que a taxa de falha esperada é <1% ao ano (nem todos os DIUs atendem a esse critério) mais um método de barreira.
- Esterilização do parceiro masculino confirmada antes da entrada da participante no estudo; este homem é o único parceiro desse participante.
- Contracepção hormonal aprovada, iniciada pelo menos 30 dias antes do rastreio, de preferência com um método de barreira.
- Outro método aprovado pelo Investigador com dados publicados mostrando que a taxa de falha esperada é <1% ao ano, de preferência com um método de barreira.
- Mulheres sem potencial para engravidar, definidas como pós-menopáusicas (12 meses de amenorreia espontânea e ≥ 45 anos de idade) ou fisicamente incapazes de engravidar com laqueadura tubária documentada, histerectomia ou ooforectomia bilateral.
Homens sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar com um dos seguintes métodos de controle de natalidade (ver Seção 7.1):
- O uso de pelo menos um método contraceptivo de barreira (por ex. preservativo) com uma parceira usando um segundo método contraceptivo aprovado (DIU, pílula anticoncepcional hormonal, diafragma, espermicida, etc.) durante o estudo e até duas semanas após a conclusão do estudo.
- Fiz uma vasectomia com sucesso.
- Ser confirmado estéril. Qualquer método contraceptivo deve ser usado de forma consistente, de acordo com este protocolo de estudo, e durante o estudo até duas semanas após a conclusão do estudo.
Critério de exclusão:
- Alergia/hipersensibilidade conhecida Polietilenoglicol.
- Evento atual relacionado com a SIDA ou condição de saúde grave, incluindo infeções sistémicas, nos últimos 3 meses.
- Doenças sistémicas graves (por ex. hipertensão não controlada, insuficiência renal crônica) ou infecções ativas não controladas.
- Coinfecção com vírus ativo da hepatite B ou C.
- Uso atual ou uso nos últimos 3 meses: agentes imunomoduladores, antibióticos profiláticos45/antibióticos ou morfina, pois esses medicamentos modulam a microbiota intestinal.
- Diagnóstico de diabetes mellitus (HbA1c≥6,5%) conforme definido pelas Diretrizes Canadenses de Prática Clínica para a Prevenção e Tratamento do Diabetes46.
- Mudanças recentes nos hábitos alimentares, jejum intermitente, constipação crônica ou uso de laxantes, pois podem afetar a microbiota intestinal.
- Distúrbio psiquiátrico ou cognitivo ou qualquer doença que possa impedir o cumprimento do estudo.
- Participação atual em um estudo de terapia experimental ou recebimento de terapia experimental nos últimos 6 meses.
- Mulheres que estão planejando engravidar ou que estão grávidas ou amamentando.
- Uma pontuação superior a 8 no questionário Full AUDIT na consulta de triagem, sugerindo um problema de abuso de álcool.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Cápsulas FMT
10 participantes fazendo FMT. O produto do estudo consiste em cápsulas de microbiota fecal preparadas pela equipe do Dr. Silverman em Londres, Ontário, Canadá. Silverman recebeu aprovação da Health Canada para avaliar o FMT em pacientes com melanoma maligno metastático ou com fígado gorduroso em um ambiente de ensaio clínico (controle CTA nos. 235387 e 195078 respectivamente). Aproximadamente 30 a 40 cápsulas serão preparadas a partir de 80-100g de fezes humanas saudáveis de um único doador saudável e administradas em dose única. As cápsulas serão preparadas por um método modificado conforme descrito por Kao et al, 201747,48 (ver folheto do investigador). |
Formulação: 80-100g de fezes de doadores saudáveis processadas, congeladas e encapsuladas em cápsulas de gelatina (Kao et al, 2017 modificado).
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Comparador de Placebo: Cápsulas de placebo
10 participantes tomando Placebo.
As cápsulas placebo contêm celulose microcristalina, para equivalência de peso e cor que será encapsulada em cápsulas de gelatina.
Cada cápsula será preenchida com aproximadamente 5,5g de celulose microcristalina e encapsulada em cápsulas tamanho 0 e tamanho 00.
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Formulação: a celulose microcristalina, para equivalência em peso e cor, será encapsulada em cápsulas de gelatina.
Cada cápsula será preenchida com aproximadamente 5,5g de celulose microcristalina e encapsulada em cápsulas tamanho 0 e tamanho 00.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Níveis REG3α
Prazo: 12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de REG3α serão medidas como marcadores de permeabilidade intestinal
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12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança do FMT
Prazo: 12 semanas
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Segurança do FMT medida pela avaliação de eventos adversos.
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12 semanas
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Tolerabilidade do FMT
Prazo: 12 semanas
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tolerabilidade do FMT medida pela avaliação de eventos adversos.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores de danos intestinais
Prazo: 12 semanas
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Alterações nos níveis plasmáticos de marcadores de danos intestinais (I-FABP)
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores de danos intestinais
Prazo: 12 semanas
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Alterações nos níveis plasmáticos de marcadores de danos intestinais (LPS).
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores pró-inflamatórios
Prazo: 12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de (1-3) -β-D-Glucan serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores pró-inflamatórios
Prazo: 12 semanas
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As alterações nos níveis plasmáticos de IL-1β serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores pró-inflamatórios
Prazo: 12 semanas
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As alterações nos níveis plasmáticos de IL-6 serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores pró-inflamatórios
Prazo: 12 semanas
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As alterações nos níveis plasmáticos de IL-8 serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores pró-inflamatórios
Prazo: 12 semanas
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-Mudanças nos níveis plasmáticos de IP-10 serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores pró-inflamatórios
Prazo: 12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de IL-17A e F serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores pró-inflamatórios
Prazo: 12 semanas
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As alterações nos níveis plasmáticos de IL-22 serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores antiinflamatórios
Prazo: 12 semanas
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As alterações nos níveis plasmáticos de IL-10 serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças nos níveis plasmáticos de marcadores antiinflamatórios
Prazo: 12 semanas
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As alterações nos níveis plasmáticos de IL-37 serão medidas por Multiplex ou ELISA.
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12 semanas
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Mudanças na ativação de células T no sangue
Prazo: 12 semanas
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Alterações na ativação de células T no sangue, avaliadas pela expressão de citometria de fluxo de HLA-DR
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12 semanas
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Mudanças na ativação de T no sangue
Prazo: 12 semanas
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Alterações na ativação de células T no sangue, avaliadas pela expressão de citometria de fluxo de CD38
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12 semanas
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Mudanças na ativação de células mieloides no sangue
Prazo: 12 semanas
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Alterações na ativação de células mieloides no sangue, avaliadas pela expressão de citometria de fluxo de CD83
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12 semanas
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Mudanças na ativação de células mieloides no sangue
Prazo: 12 semanas
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Alterações na ativação de células mieloides no sangue, avaliadas pela expressão de citometria de fluxo de CD86
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Carolina Berini, Dr., McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2023-9477
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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