Fator de crescimento de fibroblastos 23 e risco de arritmias cardíacas em pacientes em hemodiálise (FibCA-HD)

Este é um estudo exploratório, observacional, prospectivo e monocêntrico que visa elucidar a patogênese da repolarização cardíaca e arritmias em indivíduos com DRC em diálise de manutenção.

Este projeto de pesquisa exploratória visa confirmar a ligação entre o FGF23 e as anormalidades do ECG (QTc como proxy para arritmias cardíacas) em uma amostra bem caracterizada de pacientes em HD e expandir nossa compreensão dos mecanismos moleculares pelos quais o FGF23 pode desencadear arritmias.

Trabalhos anteriores sugerem que a toxicidade cardíaca do FGF23 pode ser mediada pela ativação do FGFR4 e que a modulação da sinalização FGF23-FGFR4 através de anticorpos monoclonais pode atenuar os efeitos tóxicos do FGF23 no CM. Embora estes dados preliminares justifiquem confirmação clínica e molecular, eles também sugerem a modulação do FGF23-FGFR4 como um novo alvo terapêutico potencial na DRC para melhorar a morbidade e a mortalidade.

Durante uma sessão de diálise padrão, o FGF23 é removido de forma aguda enquanto o Ca2+ é fornecido aos pacientes. No entanto, logo após o término da sessão de HD, foi documentado que os níveis séricos de FGF23 se recuperaram. Nossa hipótese é que a redução aguda e subsequente recuperação dos níveis circulatórios de FGF23, juntamente com a carga de cálcio induzida pela HD, podem favorecer um influxo de Ca 2+ no MC e desencadear arritmias cardíacas.

Este estudo exploratório tem como objetivo determinar a associação independente entre variações nos níveis séricos de FGF23 e QTc (mseg) durante e após a diálise. Em particular, o endpoint primário do estudo é definido como a associação entre variações do QTc (mseg) definidas como a diferença entre o QTc pré-diálise e o QTc 1 hora após o término da sessão de diálise e variações dos níveis séricos de FGF23 definidas como a diferença entre níveis de FGF23 na conclusão da sessão de diálise e após a conclusão da sessão de diálise de 1 hora. Nossa hipótese é que esses momentos devem maximizar a chance de detectar uma associação significativa entre a variável de exposição (FGF23) e o desfecho de interesse (QTc).

Todos os procedimentos do estudo são não invasivos e serão realizados entre o início da última HD da semana e o início da primeira HD da semana seguinte (intervalo interdialítico longo) para permitir a máxima variação dos níveis séricos de FGF23 entre as sessões de diálise.

Todos os procedimentos relacionados ao estudo são realizados de acordo com a prática clínica padrão e as diretrizes são realizadas de forma não invasiva. Os participantes do estudo serão submetidos aos seguintes procedimentos:

• ECG: Um ECG padrão de 12 derivações será registrado no início, no final e também 60 minutos após o final da última sessão de HD da semana e no início da primeira sessão de HD da semana seguinte. Todas as leituras realizadas serão centralizadas e lidas por um único investigador cego para as informações clínicas do EOC.
• Avaliação laboratorial: será coletada amostra de sangue no início, ao final e 60 minutos após o término da última sessão de HD da semana e no início da primeira sessão de HD da semana seguinte. As investigações laboratoriais verificarão os valores séricos de biomarcadores cardiovasculares (incluindo FGF23) associados ao QTc e expansão de volume (OH: hiperidratação). Amostras de sangue venoso para medição de biomarcadores cardiovasculares serão coletadas em cada momento e armazenadas no biobanco do Ente Ospedaliero Cantonale (EOC) de acordo com os procedimentos padrão. Essas alíquotas serão utilizadas para avaliar o FGF23 e para posterior avaliação in vitro da arritmogenicidade cardíaca dos soros dos pacientes em relação à variação da homeostase induzida pela HD.
• Avaliação do volume: o peso corporal total será medido na sessão de diálise, para calcular o aumento líquido do peso corporal durante o longo intervalo. A superidratação (OH) será avaliada quantitativamente com um dispositivo portátil de espectroscopia de bioimpedância de corpo inteiro (Fresenius Medical Care GmbH, Bad Homburg, Alemanha). A água corporal total (ACT), a água extracelular (ECW), a água intracelular (ICW) e o OH são calculados conforme definido anteriormente
• Tonometria de aplanação: os valores da pressão arterial central (PA) e as formas de onda da pressão aórtica serão obtidas de forma não invasiva diretamente da artéria carótida comum usando um tonômetro PulsePen de alta fidelidade validado (DiaTecne, San Donato Milanese, Itália). Em particular, o índice de viabilidade subendocárdica (SEVR) será calculado durante a primeira sessão de HD da semana, de acordo com o formato da onda central da PA, conforme relatado anteriormente
• Ecocardiograma: Se nenhum exame de ecocardiograma dentro de 12 meses a partir do início do estudo estiver disponível no prontuário do paciente, um estudo ecocardiográfico bidimensional será realizado antes da primeira sessão de HD da semana utilizando um equipamento padrão de acordo com a prática clínica padrão. Imagens digitais serão adquiridas nas incidências paraesternais de eixo longo e eixo curto e as incidências apicais de quatro e duas câmaras e clipes de três ciclos serão armazenados em discos ópticos magnéticos para revisão futura. Será realizada a presença de calcificação valvar (valva aórtica e mitral), bem como avaliação da função sistólica e diastólica.

Evento adverso: A ocorrência de quaisquer eventos adversos (EA) será registrada para a ocorrência de qualquer evento desde o início do estudo até o final da semana seguinte. Este estudo exploratório será realizado na Divisão de Nefrologia, Ente Ospedaliero Cantonale (EOC) , Ticino, Suíça.