Efeito Neuroprotetor da Hipotermia Ligeira Versus Normotermia Durante a Circulação Extracorporal em Cirurgia de Artéria Coronária (HYPNOCABG)
Efeito Neuroprotetor da Hipotermia Ligeira em Comparação com a Normotermia Durante a Circulação Extracorpórea da Revascularização do Miocárdio - Um Ensaio Randomizado Controlado de Centro Único
Em países de elevado rendimento, a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) continua a ser um procedimento comum, com aproximadamente 36,7 operações por 100 000 habitantes anualmente, correspondendo a cerca de 136 000 procedimentos na União Europeia. Isto destaca o substancial encargo para os cuidados de saúde e a necessidade de otimizar os resultados cirúrgicos. A circulação extracorpórea (CEC) é um componente fundamental da cirurgia cardíaca, assegurando a perfusão extracorpórea de órgãos vitais.
A CEC hipotérmica tem sido historicamente amplamente utilizada para proteção de órgãos devido aos seus presumidos mecanismos neuroprotetores. No entanto, as evidências que demonstram a sua superioridade sobre a CEC normotérmica permanecem inconclusivas. Nas suas diretrizes de 2024, a Associação Europeia de Cirurgia Cardiotorácica recomenda considerar a normotermia (≥35 °C) para reduzir a disfunção neurocognitiva pós-operatória (Classe II, Nível A). Esta recomendação baseia-se principalmente em duas meta-análises, mas os estudos subjacentes apresentam heterogeneidade metodológica, práticas desatualizadas e aplicabilidade limitada à cirurgia cardíaca contemporânea. Importante, as diretrizes reconhecem a necessidade de grandes ensaios controlados randomizados para definir a gestão ótima da temperatura alvo (GTA) durante a CEC.
Estudos anteriores de ressonância magnética de difusão demonstraram lesões cerebrais isquémicas silenciosas em aproximadamente 30% dos doentes submetidos a CRM, com declínio neurocognitivo pós-operatório a ocorrer numa proporção semelhante. No entanto, não foram demonstradas diferenças significativas entre a CEC normotérmica e a hipotérmica. A imagem de tensor de difusão (ITD) estende a imagem de difusão convencional, permitindo uma avaliação detalhada da microestrutura da substância branca e a tractografia. A anisotropia fracionada (AF), uma métrica chave da ITD, demonstrou valor prognóstico em várias condições neurológicas, mas ainda não foi aplicada em doentes submetidos a CRM.
Biomarcadores baseados no sangue, incluindo a proteína ácida fibrilar glial, a cadeia leve dos neurofilamentos, a enolase neurónio-específica e a tau total, oferecem perspetivas complementares sobre lesão cerebral, mas não foram estudados em combinação com a ITD nesta população.
Este estudo irá comparar a CEC ligeiramente hipotérmica (33-34 °C) e normotérmica (36,5 °C) para avaliar os seus efeitos neuroprotetores utilizando técnicas avançadas de ressonância magnética e biomarcadores baseados no sangue. O objetivo principal é determinar se a hipotermia ligeira proporciona neuroproteção superior após a CRM. Os objetivos secundários incluem avaliar a evolução da lesão da substância branca, a carga isquémica global, as associações com biomarcadores e o declínio neurocognitivo, e desenvolver modelos prognósticos integrados para melhorar os resultados em doentes submetidos a CRM.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Nos países de alto rendimento, realizam-se 36,7 procedimentos de cirurgia de revascularização miocárdica (CABG) por 100.000 habitantes anualmente, o que corresponde a aproximadamente 136.000 procedimentos na União Europeia, sublinhando assim o significativo encargo para os cuidados de saúde e a importância de otimizar os resultados cirúrgicos. Durante a cirurgia cardíaca, a circulação extracorpórea (CEC), um pilar fundamental da cirurgia cardíaca, garante a perfusão extracorpórea aos órgãos críticos.
Historicamente, a CEC hipotérmica tem sido utilizada na maioria das operações cardíacas e continua a ser um dos métodos mais comuns de proteção de órgãos na cirurgia cardíaca de rotina. A justificação biológica para a hipotermia baseia-se nos seus múltiplos mecanismos de neuroproteção. Apesar destes achados, a superioridade da CEC hipotérmica em relação à CEC normotérmica em termos de neuroproteção permanece incerta.
Nas suas diretrizes de 2024, a Associação Europeia de Cirurgia Cardio-Torácica recomenda considerar a normotermia (definida como temperaturas ≥ 35°C) para reduzir o risco de disfunção neurocognitiva pós-operatória (recomendação de Classe II, Nível A). Neste contexto, a hipotermia é definida como uma temperatura central abaixo de 35°C. A recomendação baseia-se em duas meta-análises recentes: Abbasciano et al. 2022 e Linassi et al. 2022. No entanto, a recomendação de 2024 é sustentada por evidências que permanecem limitadas em qualidade e relevância. Os estudos-chave incluídos nestas meta-análises apresentam inconsistências metodológicas e dependem de definições e práticas clínicas desatualizadas, limitando assim a generalização e aplicabilidade dos resultados à prática cirúrgica e anestésica cardíaca atual. Notavelmente, a própria recomendação reconhece a necessidade de grandes ensaios controlados randomizados para determinar a gestão ideal da temperatura alvo (TTM) durante a circulação extracorpórea (CEC).
Estudos anteriores utilizando imagens de difusão ponderada (DWI) em ressonância magnética (RM) revelaram lesões cerebrais isquémicas silenciosas, predominantemente lesões da substância branca profunda, em aproximadamente 30% dos pacientes após CABG. Além disso, o declínio neurocognitivo pós-operatório ocorre em média em 30,2% dos pacientes submetidos a CABG. No entanto, estudos anteriores de DWI e neurocognitivos não demonstraram diferenças estatisticamente significativas entre a CEC normotérmica e hipotérmica.
A imagem de tensor de difusão (DTI) amplia as capacidades da DWI e oferece várias vantagens. Ao contrário da DWI, que mede a magnitude da difusão, a DTI fornece informações quantitativas detalhadas sobre a arquitetura da substância branca e permite a visualização e quantificação dos tratos de substância branca através de tractografia. A anisotropia fracionada (FA), um parâmetro-chave da DTI, quantifica a magnitude e a direcionalidade da difusão de água nos tratos de substância branca. A FA demonstrou valor prognóstico independente para resultados neurológicos em pacientes com lesão cerebral traumática, hemorragia subaracnoideia ou paragem cardíaca. Apesar do seu potencial, a DTI ainda não foi aplicada a pacientes submetidos a CABG. Esta técnica poderia melhorar significativamente a nossa compreensão da evolução da microintegridade da substância branca e do encargo global de lesão após CABG, perspetivas necessárias para otimizar a TTM durante a CEC.
Além da imagem cerebral com DTI, biomarcadores baseados no sangue, como a proteína ácida fibrilar glial (GFAP), a cadeia leve do neurofilamento (NfL), a enolase específica dos neurónios (NSE) e a tau total (T-tau), fornecem ferramentas complementares para monitorizar a progressão da lesão cerebral e melhorar a prognose dos resultados neurológicos a longo prazo. Cada biomarcador é expresso em diferentes origens celulares e exibe características e dinâmicas temporais distintas, podendo oferecer perspetivas únicas sobre a extensão da lesão cerebral pós-CABG. No entanto, a sua capacidade de medir de forma independente ou sinérgica lesões da substância branca e cinzenta em combinação com parâmetros de DTI permanece inexplorada em pacientes submetidos a CABG.
Para otimizar a TTM durante a CEC, este estudo irá investigar os efeitos neuroprotetores da CEC hipotérmica (33-34°C) e normotérmica (36,5°C) avaliando o seu impacto na lesão da substância branca, na perfusão cerebral e nas redes neurais de todo o cérebro utilizando técnicas avançadas de RM.
O objetivo principal deste estudo é avaliar se a CEC hipotérmica ligeira oferece neuroproteção superior em comparação com a CEC normotérmica. Isto será avaliado utilizando DTI cerebral e biomarcadores baseados no sangue após CABG. Os objetivos secundários incluem avaliar a evolução da arquitetura da substância branca, a extensão da lesão isquémica global na microintegridade da substância branca e a associação entre estes fatores, os níveis de biomarcadores baseados no sangue pós-operatórios e o declínio neurocognitivo. Além disso, um objetivo é desenvolver modelos prognósticos inovadores e altamente precisos, integrando tecnologias avançadas de imagem cerebral com uma análise abrangente de biomarcadores. Em última análise, o objetivo geral é identificar fatores que possam melhorar os resultados do tratamento para pacientes submetidos a CABG.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Timo Laitio, M.D., PhD
- Número de telefone: +358504731639
- E-mail: timo.laitio@varha.fi
Locais de estudo
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Turku, Finlândia, FIN-20521
- Turku University Hospital
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Contato:
- Timo Laitio, M.D., PhD
- Número de telefone: +358504731639
- E-mail: timo.laitio@varha.fi
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Contato:
- Timo Laitio, MD, PhD
- Número de telefone: +358504731639
- E-mail: timo.laitio@varha.fi
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Subinvestigador:
- Toni Hentula, Master of health care
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Subinvestigador:
- Juha Grönlund, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Jussi Hirvonen, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Ville-Veikko Hynninen, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Markus Malmberg, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Ville Peltonen, MD
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Subinvestigador:
- Teija Sainio, PhD
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Subinvestigador:
- Jenni Toivonen, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Jussi Posti, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Timo Roine, PhD, M.Sc.(Tech.)
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Subinvestigador:
- Jani Saunavaara, PhD
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Subinvestigador:
- Antti Saraste, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Kalle-Oskari Suvanto, M.Sc (Tech)
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Subinvestigador:
- Tero Vahlberg, MSc
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Consentimento informado obtido
- Idade >18 anos
- Submetido a cirurgia de revascularização coronária eletiva ou subaguda
Critérios de Exclusão:
- Caso de emergência
- Histórico de acidente vascular cerebral (AVC)
- Histórico de hemorragia intracraniana
- Histórico de ataque isquémico transitório (AIT)
- Histórico de doenças neurodegenerativas como Alzheimer, esclerose múltipla
- O participante apresenta, segundo conhecimento do investigador, uma anormalidade laboratorial clinicamente significativa, condição médica (como doença hepática descompensada ou doença pulmonar obstrutiva crónica grave) ou circunstância social que torne inadequada a sua participação neste ensaio clínico.
- Presença de implantes ou corpos estranhos que não sejam conhecidos como seguros para ressonância magnética (RM)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Grupo de intervenção
Grupo de intervenção: circulação extracorpórea normotérmica com temperatura nasofaríngea de 36.5 ± 0.2°C
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circulação extracorpórea normotérmica com temperatura nasofaríngea de 36,5 ± 0,2°C
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Grupo de controlo
Grupo de controlo: circulação extracorpórea hipotérmica ligeira com temperatura nasofaríngea de 33 ± 0,2°C
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bypass cardiopulmonar hipotérmico moderado com temperatura nasofaríngea de 33 ± 0,2 °C
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Anisotropia fracionária global da substância branca cerebral por imagem de tensor de difusão (DTI)
Prazo: Dia Pós-Operatório 6 +/- 1 dia
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A anisotropia fracionada mede a microintegridade da substância branca.
É avaliada com imagens de tensor de difusão por ressonância magnética cerebral (DTI)
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Dia Pós-Operatório 6 +/- 1 dia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração do volume hipocampal em mililitros (ml) do dia pré-operatório 4 (+/- 3 dias) ao dia pós-operatório 6 (+/- 1 dia) entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: Alteração do volume hipocampal entre o dia pré-operatório 4 +/- 3 dias e o dia pós-operatório 6 +/- 1 dia
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O volume do hipocampo será medido com morfometria baseada em voxels de ressonância magnética no dia pré-operatório 4 +/- 3 dias e no dia pós-operatório 6 +/- 1 dia.
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Alteração do volume hipocampal entre o dia pré-operatório 4 +/- 3 dias e o dia pós-operatório 6 +/- 1 dia
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento avaliados pelo CTCAE v 4.0
Prazo: Desde a inscrição até ao final do acompanhamento ao 1º ano
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Desde a inscrição até ao final do acompanhamento ao 1º ano
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Alteração na lesão isquémica do hipocampo desde o dia 4 pré-operatório +/- 3 dias até ao dia 6 pós-operatório +/- 1 dia entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção.
Prazo: A alteração da lesão isquémica do hipocampo desde o dia pré-operatório 4 +/-3 dias até ao dia pós-operatório 6 +/- 1 dia
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A lesão isquémica no hipocampo será medida com imagiologia de tensor de difusão por ressonância magnética
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A alteração da lesão isquémica do hipocampo desde o dia pré-operatório 4 +/-3 dias até ao dia pós-operatório 6 +/- 1 dia
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Alteração na lesão isquémica dos gânglios da base desde o dia pré-operatório 4 +/- 3 dias até ao dia pós-operatório 6 +/- 1 dia entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: A alteração da lesão isquémica nos gânglios basais desde o dia pré-operatório 4 +/- 3 dias até ao dia pós-operatório 6 +/- 1 dia
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A lesão isquémica nos gânglios da base será medida com imagens de tensor de difusão por ressonância magnética
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A alteração da lesão isquémica nos gânglios basais desde o dia pré-operatório 4 +/- 3 dias até ao dia pós-operatório 6 +/- 1 dia
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Alteração da lesão global da substância branca, avaliada por imagem de tensor de difusão, entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção, desde o dia 4 pré-operatório +/- 3 dias até ao dia 6 pós-operatório +/- 1 dia e até aos 3 meses +/- 7 dias
Prazo: Alteração da lesão isquémica global da substância branca desde o dia pré-operatório 4 ± 3 até ao dia pós-operatório 6 ± 1 dia e até aos 3 meses ± 7 dias
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A lesão isquémica da substância branca global (isto é, de todo o cérebro) será medida com a anisotropia fracionada e com a difusividade radial, axial e média da imagem por tensor de difusão por ressonância magnética.
Estes parâmetros são sempre medidos simultaneamente e não podem ser separados.
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Alteração da lesão isquémica global da substância branca desde o dia pré-operatório 4 ± 3 até ao dia pós-operatório 6 ± 1 dia e até aos 3 meses ± 7 dias
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Alteração da lesão global da substância cinzenta entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção desde o dia pré-operatório 4 +/- 3 dias até ao dia pós-operatório 6 +/- 1 dia e até aos 3 meses +/- 7 dias
Prazo: Alteração da lesão global da substância cinzenta desde o dia pré-operatório 4 ± 3 dias até ao dia pós-operatório 6 ± 1 dia e até aos 3 meses ± 7 dias após a operação
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A lesão da substância cinzenta global (ou seja, de todo o cérebro) será medida com a difusividade média da imagem de tensor de difusão
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Alteração da lesão global da substância cinzenta desde o dia pré-operatório 4 ± 3 dias até ao dia pós-operatório 6 ± 1 dia e até aos 3 meses ± 7 dias após a operação
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Diferença da enolase específica de neurónios (NSE) baseada no sangue entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: A NSE é analisada imediatamente antes da indução da anestesia e às 24, 48 e 72 horas pós-operatórias
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O NSE é analisado a partir de uma amostra de sangue
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A NSE é analisada imediatamente antes da indução da anestesia e às 24, 48 e 72 horas pós-operatórias
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Diferença da cadeia leve do neurofilamento (NfL) baseada no sangue entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: A NfL é analisada imediatamente antes da indução da anestesia e às 24, 48 e 72 horas pós-operatórias
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A NfL é analisada a partir de uma amostra de sangue
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A NfL é analisada imediatamente antes da indução da anestesia e às 24, 48 e 72 horas pós-operatórias
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Diferença da proteína gliofibrilar ácida (GFAP) baseada no sangue entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: A GFAP é analisada imediatamente antes da indução da anestesia e às 24, 48 e 72 horas pós-operatórias
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O GFAP é analisado a partir de uma amostra de sangue
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A GFAP é analisada imediatamente antes da indução da anestesia e às 24, 48 e 72 horas pós-operatórias
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Diferença de tau total baseado no sangue entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: a tau total é analisada imediatamente antes da indução da anestesia e às 24, 48 e 72 horas pós-operatórias
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a proteína tau total é analisada a partir de uma amostra de sangue
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a tau total é analisada imediatamente antes da indução da anestesia e às 24, 48 e 72 horas pós-operatórias
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Diferença dos resultados neurocognitivos entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção, avaliada com a Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
Prazo: O CANTAB será avaliado no dia pré-operatório 2 +/- 1 dia e no pós-operatório aos 3 e aos 12 meses
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O CANTAB será avaliado no dia pré-operatório 2 +/- 1 dia e no pós-operatório aos 3 e aos 12 meses
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Diferença dos valores intraoperatórios de Espectroscopia de Infravermelho Próximo (NIRS) entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção durante.
Prazo: O NIRS será medido intraoperatoriamente
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O NIRS será medido intraoperatoriamente
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Diferença na necessidade de medicação vasoativa entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção.
Prazo: 96 horas após o início da indução da anestesia
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A medicação vasoativa inclui norepinefrina, epinefrina, vasopressina, levosimendano e nitroglicerina
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96 horas após o início da indução da anestesia
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A necessidade de medicação antipirética entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: 96 horas após o início da indução da anestesia
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96 horas após o início da indução da anestesia
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Níveis de lactato sanguíneo entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: O lactato será medido intraoperatoriamente em intervalos de 1 hora e em intervalos de 2 a 6 horas desde o início até ao final dos cuidados intensivos pós-operatórios
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O lactato será medido intraoperatoriamente em intervalos de 1 hora e em intervalos de 2 a 6 horas desde o início até ao final dos cuidados intensivos pós-operatórios
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Diferença da quantidade de produtos sanguíneos e agentes hemostáticos entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: 96 horas após o início da indução da anestesia
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96 horas após o início da indução da anestesia
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Diferença da duração da estadia na unidade de cuidados intensivos entre o grupo de controlo e o grupo de intervenção
Prazo: 96 horas após o início da indução da anestesia
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96 horas após o início da indução da anestesia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Timo Laitio, MD, PhD, Turku University Hospital, Wellbeing Services County of Southwest Finland
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Vasculares
- Doenças cardiovasculares
- Ferimentos e Lesões
- Doenças cardíacas
- Trauma Craniocerebral
- Trauma, Sistema Nervoso
- Arteriosclerose
- Doenças Arteriais Oclusivas
- Doença cardíaca
- Isquemia do miocárdio
- Mudanças de temperatura corporal
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Sinais e sintomas
- Lesões cerebrais
- Doença arterial coronária
- Hipotermia
Outros números de identificação do estudo
- VARHA/4272/13.02.02/2025
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Os dados individuais dos participantes que sustentam os resultados relatados neste Artigo serão partilhados (texto, tabelas, figuras e anexos), após anonimização, juntamente com o protocolo do estudo.
Estes dados estarão disponíveis 6 meses após a publicação do Artigo e permanecerão disponíveis durante 12 meses a partir da publicação.
Os dados podem ser utilizados para meta-análise de dados individuais dos participantes.
Os pedidos e propostas devem ser dirigidos para timo.laitio@elisanet.fi.
Para obter acesso, os requerentes de dados terão de assinar um acordo de acesso a dados.
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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