Estudo de CU06-1004 em Doentes com Edema Macular Diabético

Critérios de Inclusão:

Os doentes serão elegíveis para inclusão no estudo se cumprirem todos os seguintes critérios:

1. Terem lido, compreendido e assinado o formulário de consentimento informado.
2. O doente está disposto e é capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo e é provável que complete o estudo, com base no julgamento do investigador.
3. Doentes do sexo masculino e feminino devem ter ≥18 anos de idade no momento da visita de rastreio. As informações sobre raça e etnia serão recolhidas com base nos critérios dos Institutos Nacionais de Saúde.
4. Tem um diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2.
5. Tem espessamento retiniano definitivo devido a edema macular diabético (EMD) no centro da mácula do olho do estudo (doentes nunca tratados ou previamente tratados).
6. O olho do estudo tem uma acuidade visual melhor corrigida (AVMC) de 25 a 69 (equivalente aproximado de Snellen de 20/50 a 20/320) a uma distância inicial de 4 metros, conforme avaliado pelo escore de letras ETDRS no rastreio.
7. Tem um olho do estudo com espessura central da retina (ECT) de ≥320 µm para homens ou ≥305 µm para mulheres, conforme determinado por SD-OCT Heidelberg Spectralis (ou equivalente) (ou OCT Zeiss Cirrus: 305 µm para homens ou 290 µm para mulheres) e confirmado pelo centro de leitura central (CRC) no rastreio.
8. Tem um escore DRSS de ≥43 confirmado pelo CRC.
9. Tem clareza dos meios, dilatação pupilar e cooperação do doente suficientes para fotografias de fundo adequadas.
10. Está disposto a cumprir os requisitos contraceptivos.

Critérios de Exclusão:

Os doentes serão excluídos do estudo se cumprirem algum dos seguintes critérios:

1. Tem apenas 1 olho funcional, mesmo que o olho cumpra todos os outros requisitos do estudo, ou tem e/ou é provável que tenha ambliopia, amaurose ou uma doença ocular com AVMC ≤25 no escore de letras ETDRS (equivalente aproximado de Snellen de <20/320) no olho contralateral.

2. Condição ocular concomitante e/ou histórico (quando indicado) incluindo um ou mais dos seguintes no olho do estudo:

   1. Retinopatia diabética proliferativa (RDP) ativa ou fibrose pré-retiniana envolvendo a mácula.

      Nota: Doentes com RDP leve sem características de alto risco serão permitidos no estudo.

   2. Tracção vítreo-macular ou membrana epirretiniana que se espera que afete a visão central.
   3. Neovascularização da íris, hemorragia vítrea ou descolamento de retina tracional.
   4. Glaucoma não controlado ou cirurgia de filtração para glaucoma no passado ou que provavelmente será necessária no futuro.
   5. Pressão intraocular (PIO) >24 mmHg no rastreio e randomização. A PIO será avaliada por tonometria de aplanação (tonómetro de Goldmann, Tono-pen™ ou dispositivo equivalente).
   6. Equivalente esférico do erro refrativo de mais de 6 dioptrias de miopia ou quaisquer sinais de coriorretinopatia miópica.
   7. Lesão estrutural no centro da mácula que provavelmente impedirá a melhoria da AVMC após a resolução do edema macular, incluindo atrofia do epitélio pigmentar da retina (EPR), fibrose ou cicatriz subretiniana, isquemia macular significativa ou exsudatos duros organizados.
   8. Doença diferente de EMD que possa comprometer a acuidade visual, requerer intervenção médica ou cirúrgica durante o período do estudo ou possa confundir a interpretação dos resultados (incluindo oclusão vascular retiniana, descolamento de retina, buraco macular ou neovascularização coroideia de qualquer causa) conforme avaliado pelo investigador.
   9. O edema macular é de etiologia não retinopatia diabética (ex., secundário a anormalidades da interface vítreo-macular).
   10. Incapacidade de obter imagens de fundo e OCT devido a, mas não limitado a, clareza insuficiente dos meios ou dilatação pupilar inadequada.
   11. Afaquia ou ausência da cápsula posterior. A ausência de uma cápsula posterior intacta é permitida se ocorreu devido a capsulotomia posterior com laser de Yttrium-aluminum-garnet (YAG) associada a implante prévio de lente intraocular de câmara posterior há mais de 2 meses antes do rastreio.

3. Condição ocular concomitante e/ou histórico (quando indicado) incluindo um ou mais dos seguintes em qualquer olho:

   1. Há evidência de infeção ocular externa, incluindo conjuntivite, calázio ou blefarite significativa. No entanto, um doente que tenha recuperado completamente da infeção na Semana 1 (linha de base) pode ser inscrito no estudo a critério do investigador.
   2. Tem qualquer doença inflamatória intraocular ativa, como uveíte, ou histórico de doença inflamatória intraocular diferente do que seria esperado no curso pós-operatório normal após cirurgia ocular de rotina prévia, como cirurgia de catarata.
4. Teve cirurgia maior dentro de 3 meses antes da randomização ou tem cirurgia maior planeada durante os próximos 6 meses.
5. Teve angina instável, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, enfarte cerebral, cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia coronária transluminal dentro de 6 meses antes do rastreio.

6. Tem a seguinte doença ou valores anormais de testes laboratoriais:

   1. Elevações persistentes de aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase >2 × limite superior do normal (LSN).
   2. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg).
   3. Diabetes não controlado (hemoglobina A1c >12,0%).
   4. Bilirrubina total >1,5× limite superior do normal.
   5. Resultados positivos para VIH ou vírus da hepatite B ou C.
   6. Outros valores laboratoriais anormais clinicamente significativos, segundo o julgamento do investigador.
7. Tem insuficiência renal grave, definida como taxa de filtração glomerular estimada ≤ 30 mL/min/1,73 m².
8. Tem uma condição ocular (além da diabetes) que, na opinião do investigador, possa afetar o edema macular ou alterar a acuidade visual durante o curso do estudo (ex., oclusão venosa, uveíte ou outra doença inflamatória ocular, glaucoma neovascular, Síndrome de Irvine-Gass, atrofia foveal, alterações pigmentares, exsudatos duros subfoveais densos ou uma condição não retiniana).
9. Espera-se que não tenha melhoria da acuidade visual diminuída na opinião do investigador, mesmo que o edema macular seja resolvido (ex., atrofia foveal, pigmentação anormal, exsudato duro subfoveal denso).
10. Ter administrado extrato de vacínio ou dobesilato de cálcio dentro de 2 semanas antes da randomização.
11. Tem hipersensibilidade a qualquer excipiente do produto em investigação ou classe semelhante de fármaco e ingrediente.
12. Mulher grávida, mulher a amamentar ou doente do sexo feminino ou masculino com potencial de procriação que não aceita medidas contraceptivas adequadas durante pelo menos 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo (contraceptivos hormonais, dispositivo intrauterino, esterilização do cônjuge [ex., vasectomia, ligadura de trompas], método de barreira dupla [ex., uso combinado de espermicidas e preservativos, diafragma, esponja contraceptiva ou FemCap], abstinência sexual).

13. Tem uma condição médica que, na opinião do investigador, impediria a participação no estudo (ex., estado médico instável, incluindo pressão arterial, doença cardiovascular e controlo glicémico, ou uma condição médica significativa, incluindo doença renal em fase terminal e doenças hepáticas graves).

    Doentes com um olho do estudo que cumpre qualquer um dos seguintes critérios não podem participar neste estudo:

14. Tem histórico de tratamento intravítreo (IVT) com agentes anti-VEGF antes da randomização: É necessário um período de washout de 3 meses para ranibizumab e bevacizumab, e de 4 meses para aflibercepto 2 mg (e 6 meses para agentes de ação mais prolongada, como faricimab ou aflibercepto 8 mg). Qualquer doente com histórico de uso prévio de brolucizumab no olho do estudo será excluído deste estudo.
15. Tem histórico de tratamento com IVT ou triancinolona acetonida periocular ou dexametasona IVT dentro de 12 meses do rastreio ou recebeu um implante de dexametasona IVT (Ozurdex), ou implante de acetónido de fluocinolona (Iluvien) ou implante Susvimo (ranibizumab) em qualquer momento antes da randomização.
16. Tem histórico de fotocoagulação pan-retiniana (PRP) ou é antecipado que necessitará de PRP nos 3 meses seguintes à randomização.
17. Tem histórico de tratamento laser focal (fotocoagulação laser focal/grelha) dentro de 3 meses antes da randomização e/ou cicatriz laser focal na fóvea que possa limitar a melhoria da AVMC no olho do estudo.
18. Tem histórico de cirurgia ocular (incluindo extração de catarata, qualquer cirurgia intraocular, etc.) dentro de 3 meses antes do rastreio ou antecipada dentro dos próximos 6 meses após a randomização.
19. Tem histórico de descolamento de retina ou cirurgia de reparação de descolamento de retina.
20. Tem histórico de vitrectomia.
21. Participação em outro ensaio clínico intervencionista para EMD em qualquer olho dentro de 90 dias antes do rastreio ou qualquer participação prévia num ensaio clínico de fármacos antiangiogénicos sistémicos com receção de um fármaco de estudo anterior dentro de 180 dias antes do rastreio ou 5 vezes a meia-vida do fármaco de estudo utilizado, o que for maior.