«Спасительное использование» рекомбинантного фактора VIIa после неадекватного гемостаза в сложной кардиохирургии

11. 3 метода

Краткое содержание исследования:

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности активированного рекомбинантного фактора VII (rVIIa) в сложной кардиохирургии.

Исследование будет проводиться в больнице Остина, больнице Альфреда и частной больнице Уоррингала.

Исследование будет состоять из двух частей:

1. Те, у кого неадекватный гемостаз после начального стандартизированного введения факторов свертывания и получают rVIIa. (активная рука)

2. Те, у кого неадекватный гемостаз после первоначального стандартизированного введения факторов свертывания и получают плацебо. (группа плацебо)

   Исходя из нашей предварительной серии, мы ожидаем, что 50% включенных в исследование субъектов достигнут гемостаза после начальной стандартизированной дозы факторов свертывания крови и, следовательно, не получат пробное лекарство. Идентичные данные будут собраны и сформируют наблюдательную подгруппу для анализа.

   Протокол допускает открытое введение rVIIa, если адекватный гемостаз не достигается после двух стандартных введений факторов свертывания крови и исследуемого препарата. Это будет в течение 2 часов после завершения первого введения.

   Первичной конечной точкой будет «адекватный гемостаз для закрытия грудной клетки» после введения пробного препарата без необходимости дальнейшего вмешательства для улучшения свертывания крови.

   Вторичные конечные точки, процент случаев гемостаза после первого введения только факторов свертывания Оценка операционного поля после введения исследуемого препарата Время до закрытия грудной клетки после введения исследуемого препарата Потребность в переливании крови в период после шунтирования в операционной Потребность в переливании крови в отделении интенсивной терапии в первые 12 часов Средостение дренирование в ОИТ первые 12 часов Результаты исследования коагуляции в разное время выборки Необходимость повторного исследования грудной клетки Продолжительность вентиляции в ОИТ Продолжительность пребывания в ОИТ

   Критерии включения:

   Пациенты с запланированной операцией на сердце, подвергающиеся следующим процедурам Замена или восстановление двойного клапана. Крупные операции на грудной аорте, включая гипотермическую остановку кровообращения или реконструкцию нисходящей аорты.

   Восстановление или замена клапана в условиях эндокардита Сложные процедуры, требующие продолжительности искусственного кровообращения, которая, как ожидается, превысит 180 минут у пациентов в возрасте ³70 лет

   Критерий исключения:

   Пациент, который не может дать информированное согласие Отказ пациента Аллергия на rVIIa Аллергия на апротинин или предшествующее воздействие в течение 6 месяцев Предшествующая врожденная коагулопатия Предсуществующая гиперкоагуляция Пациенты в критериях включения, фактическое время обхода которых не превышает 180 минут Неразрешившееся хирургическое кровотечение

   Выход из испытания:

   По усмотрению лечащего врача, если предлагаемый протокол переливания крови после искусственного кровообращения недостаточен для компенсации кровопотери, пациент может быть исключен из исследования. Последует трансфузионная терапия в соответствии с современной медицинской практикой по усмотрению лечащего врача. rVIIa в соответствии с текущими больничными рекомендациями будет доступен. Данные по-прежнему будут собираться в этой группе.

   Аптека рандомизации рандомизирует пациента после уведомления о включении в исследование. Лекарство в слепой упаковке будет отправлено в операционную.

   Хирургическое лечение Хирургическая техника остается на усмотрение лечащего хирурга, но методы, которые могут повлиять на гемостаз (например, Использование биологических клеев и т. д. будет зарегистрировано.

   Анестезиологическое обеспечение Выбор анестезирующих средств остается на усмотрение лечащего анестезиолога.

   Все пациенты будут получать апротинин 2 x 106 внутривенно в течение 1 часа после тестовой дозы 10 000 единиц в течение 5 минут и 2 x 106 внутривенно в первичном контуре искусственного кровообращения. 0,75 х 106 в/в до инфузии в час.

   Всем пациентам будет проведена гемофильтрация на обходном пути.

   Мониторинг центральной температуры у всех пациентов. Стандартная методика сохранения температуры пациента. Местное охлаждение головы будет использоваться, если необходима гипотермическая остановка кровообращения.

   Управление сердечно-легочным шунтированием

   Стандартизированное первичное ИК и контуры Cell Saver для всех пациентов Повтор кардиотомии для всех пациентов

   Гемоглобин поддерживается на уровне 6-8 г/дл во время шунтирования. Стремитесь к гемоглобину 10 г/дл во время отлучения от искусственного кровообращения. Единицы эритроцитарной массы, перелитые при шунтировании, будут зарегистрированы.

   Адекватное согревание внутренней температуры > 35° в течение 20 минут.

   Alpha stat управление рН. Кислотно-щелочной рН 7,3-7,5, BE +/- 3 до отлучения от искусственного кровообращения.

   Постобходной период

   Инструкции по переливанию крови и назначению пробных препаратов приведены на блок-схеме.

   Триггер переливания эритроцитов Стремитесь к концентрации гемоглобина от 80 до 100 грамм/литр, используя либо консервированные, либо промытые эритроциты.

   Планируемая «традиционная терапия» апротинином и начальным введением преимущественно тромбоцитов (10 единиц), криопреципитата 3 мл/кг (высокая концентрация фибриногена) и умеренной дозы свежезамороженной плазмы 5 мл/кг является подходящей, исходя как из нашего клинического опыта, так и рекомендации Австралийского Красного Креста.

   Если в любое время соблюдение протокола по усмотрению лечащего медицинского персонала будет сочтено подвергающим пациента риску неадекватного переливания, пациент может быть отозван и начато переливание по решению медицинского персонала. Данные по этим пациентам будут по-прежнему собираться.

   Продолжительность протокола при переливании составляет два часа. Либо адекватный гемостаз будет достигнут с помощью вмешательств, указанных в протоколе, либо разовьется сценарий неадекватного гемостаза, несмотря на два введения стандартного фактора свертывания крови и пробных препаратов с последующим открытым введением rVIIa. В этом случае дальнейшее переливание крови, хирургическое и медикаментозное лечение будет осуществляться по усмотрению медицинского персонала. Введение rVIIa может быть рассмотрено после обсуждения с исследователями. Данные по таким пациентам по-прежнему будут собираться.

   Лечение в отделении интенсивной терапии Измерение кровопотери в закрытой дренажной системе должно документироваться не реже одного раза в час или чаще, если кровопотеря чрезмерна. Пациент должен сидеть в постели по прибытии в отделение интенсивной терапии (это позволит сделать рентгенографию), прежде чем начинать измерение дренажа. По прибытии в отделение интенсивной терапии следует провести исследования коагуляции и повторить их через 4 часа и 12 часов после прибытия. .

   Послеоперационное переливание в соответствии с установленным протоколом ОИТ. Кровопотеря > 250 мл/ч.

   В СООТВЕТСТВИИ С ТЕКУЩЕЙ ПРАКТИКОЙ: - НЕ ПРИМЕНЯТЬ rVIIa В ОИТ.

   Повторное обследование на предмет кровотечения Любой пациент, возвращающийся в операционную, будет лечиться по усмотрению соответствующего медицинского персонала. Введение rVIIa можно рассматривать в соответствии с текущими рекомендациями. Назначение препаратов коагуляции по усмотрению лечащего врача.

   Рандомизация будет координироваться и контролироваться Пробной аптекой в ​​больнице Остина.

   Из-за дороговизны препарата, нестабильности в растворе и отсутствия плацебо в аналогичной упаковке механизм «ослепления» медицинского персонала в операционной будет включать независимую дипломированную медсестру, готовящую препарат в непрозрачном шприце по запечатанному конверту. указывает на плацебо или пробный препарат. Рандомизация будет зависеть от конкретного места как для больницы Остина, так и для частной больницы Уоррингала.

   Аптека будет уведомлена, когда будет получено согласие пациента. Две дозы или rVIIa необходимо будет отправить в операционную. Это будет храниться в холодильнике крови. Любое неиспользованное лекарство будет возвращено в Аптеку с полной документацией по обращению с лекарством. Медицинский персонал, участвующий в подготовке пробного лекарства, будет проинструктирован о необходимости не раскрывать информацию о том, было ли использовано реальное лекарство или плацебо.

   Статистика

   Анализ мощности Основываясь на наших пилотных данных, мы ожидаем, что 80% или более в группе, получающей rVIIa, достигнут гемостаза, достаточного для закрытия грудной клетки, без каких-либо дополнительных вмешательств для улучшения коагуляции. (Наша первичная конечная точка) По нашим консервативным оценкам, только у 30% или менее группы плацебо будет достигнут гемостаз, достаточный для закрытия грудной клетки, без каких-либо дополнительных вмешательств для улучшения свертывания крови. Предполагая, что значение p <0,5 и мощность 0,8, анализ показывает, что для демонстрации 50% разницы между группами необходимо 34 субъекта (по 17 в каждой группе). Чтобы разрешить любые исключения, мы планируем включить в исследование 40 пациентов. Основываясь на текущем употреблении наркотиков, набор займет 2 года.

   Анализ результатов Первичные конечные точки будут оцениваться с помощью анализа хи-квадрат. Параметрический и непараметрический анализ вторичных конечных точек по мере необходимости. Промежуточный анализ не планируется. Будет проведен анализ подгрупп в соответствии с процедурой и хирургом.

   Предвзятость Из-за небольшого числа субъектов в этом испытании может возникнуть проблема предвзятости. Неравное распределение каждой из четырех процедур может иметь место и влиять на результаты. Считается, что пробный препарат лечит коагулопатические кровотечения. Любое наложенное хирургическое кровотечение может привести к смещению.

   Нежелательные явления Пациенты, перенесшие операцию на сердце, представляют группу населения с относительно высоким риском ряда периоперационных осложнений, присущих их основному заболеванию, сопутствующим заболеваниям и характеру проводимой операции. В пилотном исследовании смертность составила 25 %. Не предполагается сообщать обо всех этих событиях Комитету по исследованиям и этике человека. О любых нежелательных явлениях, возникающих конкретно в связи с проведением предлагаемого исследования, будет сообщено Комитету.

   Осуществимость Наша пилотная серия из 40 случаев из 2 центров была собрана в течение 24 месяцев. Предполагая аналогичные рабочие нагрузки и добавление еще одного центра (больницы Альфреда), набор должен быть завершен через 24 месяца.

   Утверждение HREC было предоставлено компанией Austin Health для предприятия в Остине. Тот же HREC рассматривает возможность утверждения сайта частной больницы Уоррингала, и больница Альфреда будет запрашивать аналогичное разрешение у своего собственного HREC.