Химиотерапия и трансплантация неродственных донорских стволовых клеток у больных раком крови и иммунной системы

Фон:

• Основными ограничениями более широкого применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для лечения злокачественных новообразований являются отсутствие подходящих доноров и токсичность, связанная с терапией, которая включает замедленное и неполное восстановление иммунитета и реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основываясь на теории о том, что быстрое установление донорского химеризма необходимо для достижения оптимального эффекта «трансплантат против опухоли», мы использовали стратегию направленной иммуноистощающей химиотерапии перед аллогенной ТГСК пониженной интенсивности. Мы намерены исследовать этот подход в условиях неродственных доноров, совместимых с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), в экспериментальном порядке.
• Четко улучшенный режим профилактики РТПХ не был установлен в условиях трансплантации от неродственного донора. Наилучшие результаты, о которых сообщалось, получены при комбинации алемтузумаба с циклоспорином [AC] и комбинации такролимуса, метотрексата и сиролимуса [TMS]. Эти два режима работают по механизмам, которые биологически различны и потенциально имеют заметно разные эффекты на восстановление иммунитета, которые недостаточно изучены. Кроме того, ни один из этих режимов не был оценен на предмет их воздействия на хроническую РТПХ с использованием критериев консенсусной конференции Национального института здравоохранения (NIH). Мы намерены изучить влияние этих двух режимов на восстановление иммунитета и хроническую РТПХ в условиях последовательной таргетной иммуноистощающей химиотерапии и аллогенной ТГСК пониженной интенсивности от HLA-совместимых неродственных доноров.

Цели:

• Основные цели:

  1. оценить влияние двух биологически различных схем профилактики РТПХ, ТМС и AC, на восстановление иммунитета у пациентов, получающих целевое истощение иммунитета и аллогенную ТГСК пониженной интенсивности от HLA-совместимых неродственных доноров. В рамках комплексной оценки восстановления иммунитета первичной иммунологической конечной точкой будет определение репертуара кластера дифференцировки 4 (CD4)+ Т-клеточного рецептора V BETA путем спектротипирования определяющей комплементарность области 3 (CDR3) через 3 месяца после трансплантации.
  2. оценить общую безопасность этих двух схем в данных условиях, определяемую приживлением трансплантата, острой РТПХ, ранней и поздней связанной с лечением смертностью и общей выживаемостью.
  3. определить и контролировать заболеваемость, тяжесть органов и общую тяжесть хронической РТПХ проспективно с использованием недавно разработанных критериев диагностики и стадирования NIH Consensus Conference и предварительно проверить эти инструменты для использования в клинической практике и испытаниях.
• Вторичные цели включают дальнейшую оценку восстановления иммунитета, изучение кинетики приживления и оценку долгосрочной и краткосрочной токсичности у тех пациентов, которые получают более высокие дозы антрациклинов.

Право на участие:

• Взрослые (18-74 лет) с запущенными гематологическими злокачественными новообразованиями или с высоким риском, включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфолейкоз (ОЛЛ), миелодиспластический синдром (МДС), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), неходжкинскую лимфому (НХЛ), лимфома Ходжкина (HL), хронический миелогенный лейкоз (CML), множественная миелома и миелопролиферативное расстройство (MPD), у которых отсутствует подходящий HLA-совместимый брат или сестра.
• Неродственный донор совпал как минимум с 7 из 8 аллелей (HLA-A, -B, -C и DRB1) с помощью типирования с высоким разрешением, идентифицированного в рамках Национальной программы доноров костного мозга.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев, Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) меньше или равна 2 и относительно нормальные функции основных органов.

Дизайн:

• Пациенты будут получать специфическую для заболевания индукционную химиотерапию (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин (EPOCH-флударабин (F)/ритуксимаб (R) или флударабин, цитарабин и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (FLAG)) перед трансплантацией по поводу заболевания контроля и ослабления иммунитета. Если заболевание находится под контролем (больше, чем частичный ответ (PR)) и достигнуты цели снижения иммунитета, пациенты могут отказаться от индукционной химиотерапии и перейти к режиму кондиционирования трансплантата.
• Все пациенты будут получать идентичный режим кондиционирования, состоящий из циклофосфамида 1200 мг/м2/сут внутривенно (в/в) в течение 4 дней и флударабина по 30 мг/м2/сут в течение 4 дней.

• Пациенты будут стратифицированы в соответствии со степенью соответствия HLA и рандомизированы во время включения в одну из двух схем профилактики GHVD:

  • Группа 1: такролимус, начинающийся за 3 дня до трансплантации стволовых клеток (ТСК) и продолжающийся в течение 6 месяцев, плюс метотрексат в дни 1, 3, 6 и 11 после ТСК, плюс сиролимус, начинающийся за 3 дня до ТСК и продолжающийся в течение 6 месяцев. после СКТ.
  • Группа 2: алемтузумаб в течение 4 дней, начиная с 8 дней до ТХТ, плюс циклоспорин, начиная с 1 дня до ТХТ и продолжая в течение 6 месяцев.
• Максимум 105 пациентов будут зарегистрированы и случайным образом распределены по двум группам, чтобы получить 44 пациента в каждой группе (всего 88 пациентов), которые могут быть оценены на предмет развития тяжелой хронической РТПХ.