Химиотерапия с последующим применением лимфоцитов ESO-1 и альдеслейкина для лечения метастатического рака

Фон:

• Мы сконструировали единственный ретровирусный вектор, содержащий как альфа-, так и бета-цепи Т-клеточного рецептора (TCR), который распознает опухолевый антиген NY-ESO-1 (ESO), который можно использовать для генетического переноса этого TCR с высокой эффективностью. (> 30%) без необходимости выполнения какого-либо выбора.
• В кокультурах с человеческим серотипом лейкоцитарного антигена в группе серотипа HLA-A A (HLA-A2) и двойными положительными опухолями ESO Т-клетки, трансдуцированные анти-ESO TCR, секретировали значительное количество интерферона (IFN)-гамма и дополнительную секрецию цитокинов с высокая специфичность.
• Было показано, что поксвирусы, кодирующие опухолевые антигены, подобные вакцине ESO-1 рекомбинантного вируса оспы канареек с дефектом репликации (ALVAC), успешно иммунизируют пациентов против этих антигенов.

Цели:

Основные цели:

• Определите, приведет ли введение лимфоцитов периферической крови (PBL) и альдеслейкина, сконструированных против ESO TCR, пациентам после немиелоабляционного, но лимфоидного подготовительного режима, к клинической регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком, который экспрессирует антиген ESO.
• Определите, приведет ли введение анти-ESO TCR-инженерных лимфоцитов периферической крови (PBL), альдеслейкина и вакцины ALVAC ESO-1 пациентам после немиелоаблативного, но лимфоид-истощающего подготовительного режима к клинической регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком, который экспрессирует ESO антиген.

Второстепенные цели:

• Определить выживаемость клеток с генной инженерией TCR in vivo.
• Определите профиль токсичности этой схемы лечения.

Право на участие:

• Пациенты с положительным результатом на HLA-A*0201 в возрасте 18 лет и старше должны иметь:

  • метастатический рак, опухоли которого экспрессируют антиген ESO;
  • ранее получали и не реагировали на стандартное лечение метастатического заболевания или повторно обращались за ним, за исключением пациентов с меланомой;

• У пациентов может отсутствовать:

  • противопоказания для введения высоких доз альдеслейкина.

Дизайн:

• Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), полученные с помощью лейкафереза ​​(приблизительно 5 X 10 (9) клеток), будут культивироваться в присутствии антикластера дифференцировки 3 (CD3) (OKT3) и альдеслейкина для стимуляции роста Т-клеток.
• Трансдукция инициируется экспозицией приблизительно от 10(8) до 5×10(8) клеток супернатанту ретровирусного вектора, содержащему гены анти-ESO TCR.
• Пациенты будут получать немиелоаблативную, но истощающую лимфоциты подготовительную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным вливанием ex vivo опухолереактивных РВМС, трансдуцированных геном TCR, плюс внутривенное (в/в) введение альдеслейкина (720 000 МЕ/кг каждые 8 ​​ч, максимум 15 доз) с или без вакцины ALVAC ESO-1. Подкожную инъекцию вакцины ALVAC ESO-1 вводят в день 0 примерно за 2 часа до внутривенного вливания клеток, а вторую дозу вакцины ALVAC ESO-1 вводят на 14 день (+/- 2 дня).
• Пациенты будут проходить полную оценку опухоли с физическим осмотром, компьютерной томографией (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза и клинической лабораторной оценкой через четыре-шесть недель после лечения. Если у пациента стабильное заболевание (SD) или опухоль уменьшилась, повторные полные оценки будут проводиться каждые 1-3 месяца. После первого года пациенты, продолжающие реагировать, будут продолжать наблюдаться с этой оценкой каждые 3-4 месяца до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.

Когорты 1 и 2:

• Пациенты будут включены в две когорты на основе гистологии: когорта 1 будет включать пациентов с метастатической меланомой или почечно-клеточным раком; когорта 2 будет включать пациентов с другими типами метастатического рака.
• Для каждой из 2 оцениваемых групп исследование будет проводиться с использованием оптимального плана фазы II, в который первоначально будет включен 21 поддающийся оценке пациент. Для каждой из этих двух групп исследования, если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не включаются, но если у 2 или более из первых 21 пациентов, включенных в исследование, наблюдается клинический ответ, то начисление будет продолжать до тех пор, пока в этой страте не будет зачислен в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент.
• Для обоих слоев цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли комбинация высокой дозы альдеслейкина, химиотерапии, истощающей лимфоциты, и лимфоцитов, сконструированных против ESO TCR-гена, быть связана с частотой клинического ответа, которая может исключить 5% (p0 = 0,05) в пользу умеренного 20% частичного ответа (PR) + полного ответа (CR) (p1 = 0,20).

Когорты 3 и 4:

• Для пациентов, получающих вакцину ALVAC ESO-1, пациенты также будут включены в две когорты на основе гистологии: когорта 3 для пациентов с метастатической меланомой или почечно-клеточным раком и когорта 4 для пациентов с другими гистологиями, и все пациенты будут получать схему лечения, включая Вакцина ALVAC ESO-1.
• Для каждой из этих двух новых групп исследование будет проводиться с использованием оптимального дизайна фазы II, в который первоначально будет включен 21 пациент, поддающийся оценке. Для каждой из этих двух новых когорт исследования, если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не включаются, но если у 2 или более из первых 21 пациентов, включенных в исследование, наблюдается клинический ответ, то начисление будет продолжаться до тех пор, пока в эту страту не будет включен в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент.
• Для обоих слоев цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли комбинация высокой дозы альдеслейкина, химиотерапии, истощающей лимфоциты, лимфоцитов, сконструированных с помощью TCR-гена, анти-ESO, и вакцины ALVAC ESO-1 быть связана с частотой клинического ответа, которая может определять из 5% (p0=0,05) в пользу скромного показателя 20% PR + CR (p1=0,20).