Эндотелиальные эффекты базального инсулина: детемир против гларгина

Сахарный диабет связан с поразительно высокой частотой сердечно-сосудистых событий. Вероятно, это связано с распространенным повреждением сосудов из-за неконтролируемой гипергликемии и связанных с ней факторов риска. Эндотелиальная дисфункция общепризнанна как первая стадия естественного течения атеросклероза. Следовательно, необходимы усилия для понимания его патогенеза и разработки новых стратегий предотвращения или ограничения его развития. Высокая концентрация глюкозы является одним из наиболее вредных факторов, отрицательно влияющих на функцию эндотелиальных клеток. Через классические пути повреждения (включая окислительный стресс, активацию PKC и MAP киназы и накопление AGE) гипергликемия препятствует гомеостазу эндотелиального слоя сосудов. Помимо того, что гипергликемия способствует повреждению эндотелиальных клеток, она также предотвращает регенерацию эндотелия за счет негативной модуляции эндотелиальных клеток-предшественников (ЭПК) [1]. ЭПК представляют собой клетки, происходящие из костного мозга, способные дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки и заселять поврежденный эндотелиальный слой, тем самым способствуя поддержанию эндотелиального гомеостаза [2]. Соответственно, уровень ЭПК напрямую коррелирует с измерением эндотелиальной функции [3]. Пул циркулирующих ЭПК снижается при наличии сердечно-сосудистых факторов риска, а уровень ЭПК считается биомаркером здоровья сосудов, что отрицательно связано с показателями сердечно-сосудистого риска и степенью поражения сосудов [4]. Что наиболее важно, истощение ЭПК предсказывает сердечно-сосудистые события независимо от факторов риска и других важных показателей, таких как функция левого желудочка [5]. Фактически ряд клинических и экспериментальных исследований показывает, что изменения в ЭПК вносят вклад в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний и практически всех диабетических осложнений [6]. В связи с этим активно изучаются способы расширения пула ЭПК: например, изучалась модуляция ЭПК для демонстрации плейотропных эффектов васкулопротекторных препаратов, таких как статины, глитазоны и ингибиторы АПФ (обзор в [7]. Диабет связан с глубоким истощением циркулирующих ЭПК, что связано с метаболическим контролем (как HbA1c, так и с глюкозой натощак), ожирением и сопутствующими факторами риска [8, 9]. Краткосрочный и долгосрочный гликемический контроль, вероятно, является одним из наиболее важных факторов, определяющих пул ЭПК при диабете. На самом деле было показано, что конечные продукты усиленного гликирования (AGE) оказывают вредное воздействие на EPC in vitro [10]. Мы также продемонстрировали, что количество и функция EPC являются ценным маркером сосудистого повреждения как у здоровых людей, так и у пациентов с диабетом 2 типа [11, 12]. Интересно, что легкое истощение ЭПК также присутствует в преддиабетических состояниях [13], наблюдение, которое усиливает связь между метаболизмом глюкозы и биологией ЭПК. Коррекция гипергликемии инсулином может восстановить циркулирующий пул ЭПК, вероятно, за счет мобилизации из костного мозга. Фактически, мы показали, что экспериментальная гипергликемия (стрептозотоцин-индуцированный диабет) ухудшает индуцированную ишемией мобилизацию ЭПК, что корригируется базальной инсулинотерапией [13]. Благоприятные эффекты интенсификации противодиабетической терапии были подтверждены в краткосрочном исследовании на людях [14], однако механизмы, ответственные за этот эффект, до конца не изучены. Одним из предполагаемых механизмов является стимуляция выработки оксида азота в микроокружении костного мозга. Это согласуется с одним нашим недавним наблюдением, согласно которому инсулин действительно стимулирует выработку NO [15]. В костном мозге за этим следует активация MMP9, расщепление связанного с мембраной лиганда c-kit, что, в свою очередь, ослабляет клеточно-матриксные взаимодействия и запускает мобилизацию ЭПК [16]. В настоящее время неизвестно, опосредовано ли это явление инсулином как таковым или снижением уровня глюкозы в плазме, и существуют ли различия между препаратами инсулина. Вероятно, для воздействия на центральный компартмент ЭПК (костный мозг) инсулину необходимо достичь микроокружения костного мозга в достаточно высоких концентрациях, что может быть достигнуто преимущественно с помощью конкретных аналогов инсулина, таких как инсулин детемир.

Было высказано предположение, что увеличение массы тела после начала инсулинотерапии может оказывать негативное влияние на основные сердечно-сосудистые исходы. В связи с этим, пул ЭПК не только отражает глобальный кардиометаболический профиль, но и отрицательно связан с висцеральным ожирением [4]. В мышиной модели ожирения и диабета генерация и функция EPC сильно изменены [17], в то время как было высказано предположение, что лептин и другие адипокины могут опосредовать этот эффект [18]. Следовательно, результирующая модуляция ЭПК при терапии инсулином может быть результатом баланса между мобилизацией костного мозга и негативным влиянием повышенного ожирения. Следовательно, использование инсулина с нейтральным весом, такого как инсулин детемир, может обеспечить дополнительные преимущества в увеличении пула ЭПК.

Дизайн исследования Рандомизированное перекрестное исследование, в котором сравнивали инсулин детемир и инсулин гларгин, добавленные к текущему пероральному противодиабетическому режиму у плохо контролируемых пациентов (HbA1c≥8,5%). больных сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Перекрестный дизайн позволит контролировать предыдущее лечение и обеспечит более тщательное сравнение двух исследуемых методов лечения.

Набор и рандомизация будут проводиться в течение 6 месяцев.

1. Базальные измерения (в нулевое время)
2. Рандомизация для получения инсулина детемир или гларгин (в нулевое время)
3. Первые 3 месяца лечения
4. Рекламные промежуточные измерения (через 3 месяца)
5. Переход на другой инсулин на 3 месяца
6. Окончательные измерения (через 6 месяцев) Первоначальные результаты будут доступны через 6–12 месяцев с начала исследования, в зависимости от времени, необходимого для набора.

Исключение в случае острых заболеваний или инфекций, острых сердечно-сосудистых событий или госпитализации в течение периода исследования. Ожидаемый процент отсева <10%.

Протокол лечения Будет реализован протокол, аналогичный описанному в [19]. Инсулин детемир или инсулин гларгин для подкожного введения один раз в день будут добавлены к текущим пероральным сахароснижающим препаратам. Дозы пероральных препаратов останутся неизменными в течение периода исследования. Основываясь на самостоятельно измеренных уровнях глюкозы в плазме натощак (средние записи за 3 дня подряд), дозы инсулина будут титровать, стремясь к концентрации натощак <110 мг/дл. Начальная суточная доза будет составлять 10 ЕД, а затем титруется индивидуально в клинике или по телефону еженедельно по алгоритму, описанному в [19]. HbA1c будет измеряться в конце 3-месячного периода лечения. При переходе от одного режима инсулина к другому текущие суточные единицы инсулина будут поддерживаться, а затем при необходимости будут повторно титрованы.