Исследование метастатического колоректального рака KRAS дикого типа

Пациенты с метастатическим колоректальным раком живут дольше, и у них заканчиваются терапевтические возможности из-за устойчивости к заболеванию. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) был утвержден в качестве терапевтической мишени при колоректальном раке (CRC). Связывание лиганда с EGFR активирует сигнальные пути RAS/RAF/MAPK, STAT и PI3K/AKT, которые вместе модулируют клеточную пролиферацию, адгезию, миграцию и выживание. Целевые антитела против EGFR цетуксимаб и панитумумаб, применяемые в качестве монотерапии при КРР, показали частоту ответа приблизительно 9% и 17% соответственно (Amado et al., 2008; Saltz et al., 2004). Монопрепарат панитумумаб был одобрен для использования при колоректальном раке третьей линии, и было показано, что он улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с поддерживающей терапией. Дальнейший анализ подмножества показал, что частота ответа 17% была ограничена только пациентами с опухолями KRAS дикого типа и что эту группу (приблизительно 60-70% всех пациентов с CRC) следует рассматривать для дальнейшего изучения (Amado et al., 2008). Согласно реестру онкологической больницы Хантсмана, пациенты с колоректальным раком составляют самую большую группу заболеваний в нашей группе рака желудочно-кишечного тракта, и многие из них имеют или в конечном итоге будут прогрессировать на доступной терапии или имеют или станут непереносимыми побочными эффектами терапии второй линии, такими как оксалиплатиновая невропатия или диарею, вызванную иринотеканом, но все еще являются кандидатами на лечение.

В лаборатории с помощью трансляционных исследований мы надеемся выявить повторную экспрессию или снижение метилирования промотора генов, участвующих в путях подавления опухолей, которые, как известно, важны при колоректальном раке (CRC) или участвуют в сигнальном пути EGFR. Гены-кандидаты, которые мы будем оценивать, будут включать гены, описанные в предыдущих исследованиях как связанные с фенотипом метилатора CpG-островков (CIMP), а также гены, о которых ранее сообщалось, что они гиперметилированы в связи с колоректальной неоплазией. Они будут включать APC, членов семейства SFRP, CDH-1 (e-cadherin) и p16 (Belshaw et al., 2008; Lind et al., 2004; Suehiro et al., 2008). Другие гены, более специфичные для передачи сигналов EGFR или KRAS, которые будут оцениваться, включают: RASSF1A, ген-супрессор опухоли, о котором известно, что он гиперметилирован при некоторых видах рака человека, включая CRC, иногда связан с KRAS дикого типа, а его подавление метилированием позволяет активировать RAS (Kang и др., 2006; Оливейра и др., 2005); SOX17, член надсемейства транскрипционных факторов, о котором известно, что он гиперметилируется при CRC и приводит к нарушению передачи сигналов Wnt (Zhang et al., 2008); SOCS-1 - негативный регулятор STAT3, активирующий лиганд для EGFR, который, как было показано, подавляется гиперметилированием и обеспечивает конститутивную передачу сигналов через EGFR (Lee et al., 2006); и PTEN, опухолевой супрессор, который противодействует сигнальному пути PI3K-AKT/PKB путем дефосфорилирования фосфоинозитидов (Noro et al., 2007). Дополнительные гены-кандидаты могут быть обнаружены или добавлены на основе предварительных данных и текущих исследований. Анализ метилирования и изменения паттерна экспрессии генов будут выполняться с использованием специфичной для метилирования ПЦР и бисульфитного секвенирования генов, которые, как известно, участвуют в сигнальных путях EGFR и колоректальной неоплазии, как описано выше. У нас есть предварительные данные из нашей собственной работы, а также другие, чтобы предположить, что использование гипометилирующего агента может повысить чувствительность клеток рака толстой кишки к терапевтическим агентам (Karpf et al., 1999; Morita et al., 2006). Переводческий компонент этого исследования будет поддерживаться институциональным переводческим грантом, предоставленным PI Кимберли Джонс с 1 июля 2008 года. Эта информация может помочь определить другие важные мишени и позволить разработать лучшую комбинированную терапию. Мы планируем проводить эти анализы на еженедельных образцах крови и буккальных образцах, пока пациенты находятся на терапии, на эпителиальных клетках, взятых в мазках с кожной сыпи, связанной с панитумумабом, а также на архивных или биопсийных образцах опухоли, когда они доступны (из теста KRAS (обязательно) и, возможно, в конце лечения). биопсия).

Фармакокинетический профиль децитабина хорошо описан и предлагает несколько возможных режимов дозирования, подходящих для клинической практики и комбинации с другими агентами. В настоящее время децитабин проходит испытания в комбинации со стандартными цитотоксическими агентами. Он показал некоторую активность в отношении солидных опухолей, однако частым побочным эффектом является миелосупрессия, особенно при одновременном применении с другими миелосупрессивными препаратами (карбоплатином) (Appleton et al., 2007; Plimack et al., 2007). Мы предлагаем новое исследование с использованием децитабина в сочетании с целевым биологическим агентом, не обладающим миелосупрессивным действием, а также введение его последовательно, а не одновременно, чтобы попытаться максимизировать эффект второго препарата путем его дозирования во время окна деметилирования. В исследовании по подбору дозы, о котором сообщили Appleton et al., они рекомендовали дозу 90 мг/м2 в течение 6 часов каждые 28 дней, но подняли дозу до 135 мг/м2 и комбинировали ее с карбоплатином (Appleton et al., 2007). Мы выбрали децитабин в дозе 45 мг/м2 каждые 14 дней на основании сообщений о его безопасности и биологической эквивалентности, полученных в этом исследовании. Не наблюдалось гематологической токсичности 3 или 4 степени у 3 пациентов, которым вводили 45 мг/м2 децитабина с последующим введением 5 AUC карбоплатина; был 1 эпизод лейкопении 3 степени и 1 эпизод нейтропении 3 степени у 4 пациентов, которым вводили 45 мг/м2 децитабина с последующим введением 6 AUC карбоплатина (Appleton et al., 2007). При более высокой дозе 90 мг/м2 с 5 AUC карбоплатина у 13 пациентов наблюдалось 5 эпизодов лейкопении 4 степени или нейтропении; у 10 пациентов с карбоплатином в дозе 90 мг/м2 и AUC 6 было 4 эпизода лейкопении или нейтропении 4 степени. Предлагаемая инфузия в течение 2 часов не должна создавать каких-либо токсических эффектов при скорости инфузии, и пациенты должны ее переносить. Ежедневные инфузии более низких доз, используемые при гематологических заболеваниях, могут быть эффективными, но ежедневная внутривенная химиотерапия значительно влияет на качество жизни пациента. Период полувыведения децитабина также составляет 30 минут, поэтому он быстро выводится из организма. Предлагаемое введение децитабина дважды в половинной дозе в течение 28 дней должно переноситься лучше, чем 90 мг/м2 в сочетании с карбоплатином. Миелосупрессорная токсичность, которая является основной токсичностью децитабина, должна быть менее значительной, поскольку он не комбинируется со вторым миелосупрессивным агентом, как это было с карбоплатином. Низкая доза децитабина (45 мг/м2) оказывает гипометилирующий эффект, почти эквивалентный действию дозы 90 мг/м2 как в крови, так и в клетках буккального тракта. Более частый прием (каждые 2 недели по сравнению с 4 неделями) должен поддерживать гипометилирующий эффект при более низкой дозе. Кроме того, мы предлагаем новый график дозирования, при котором наш второй агент, панитумумаб, будет назначаться чередующимися неделями и нацелен на путь EGFR, когда он гипометилирован в результате предшествующего лечения децитабином. Наша работа, как и другие, показала, что гипометилирование специфического промотора наблюдается через 8-14 дней после начала лечения, а геномная ДНК возвращается к исходному уровню через 28-35 дней после начала лечения (Appleton et al., 2007; Samlowski et al., 2005, Kantarjian, 2007 #23).

Мы также будем оценивать клинический ответ и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) и сравнивать их с историческим контролем пациентов, получавших монотерапию панитумумабом. Если комбинация может быть назначена безопасно и результаты будут такими же или лучше, чем данные для монотерапии панитумумабом, мы запланируем многоцентровое более крупное исследование фазы II.