Влияние маравирока (MVC) на ВИЧ-ассоциированную саркому Капоши (СК)

Хотя появление антиретровирусной терапии (АРТ), возможно, значительно снизило заболеваемость саркомой Капоши (СК) в богатых ресурсами странах, СК продолжает оставаться наиболее распространенным СПИД-индикаторным злокачественным новообразованием в мире и несет с собой значительную заболеваемость и смертность. Действительно, в недавнем эпидемиологическом исследовании рака в Кампале, Уганда, было обнаружено, что СК уступает только раку предстательной железы с точки зрения уровня заболеваемости.

Появляется все больше доказательств того, что хемокиновый рецептор СС 5 (CCR5) может быть вовлечен в патогенез СК. Вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV), агент, необходимый для патогенеза СК, кодирует воспалительные белки вирусных макрофагов или vMIP. Было обнаружено, что vMIP-I и vMIP-II являются лигандами рецепторов хемокинов, в частности рецептора CCR5 [5, 6], что указывает на потенциальную роль в воспалительном процессе, необходимом для патогенеза СК. Кроме того, vMIP-I индуцирует мобилизацию Ca(2+) в моноцитах, экспрессирующих CCR5, что указывает на агонистическую связь между vMIP-I и рецептором CCR5. Кроме того, было обнаружено, что vMIP является проангиогенным при экспрессии в эндотелиальных клетках, что является ключевой особенностью выживаемости опухоли KS. Кроме того, было обнаружено, что CCR5 значительно повышен в популяциях Т-клеток у пациентов с СК (из предварительного исследования), а также в 2 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, в которых в общей сложности 1049 пациентов получали случайно назначенное лекарство. MVC, была выявлена ​​тенденция, свидетельствующая о более низкой частоте СК в группах MVC по сравнению с плацебо (0,36% против 1,43%). Эта взаимосвязь агонистического связывания между белком vMIP и CCR5, проангиогенная активность, связанная с vMIP, повышенная экспрессия CCR5 при СК и тенденция к снижению заболеваемости СК при приеме MVC позволяют предположить, что CCR5 может играть важную роль в патогенезе СК. Это участие CCR5 в патогенезе СК означает, что MVC может функционировать как потенциальное терапевтическое средство для СК. На сегодняшний день не было исследований, изучающих влияние MVC на KS.

Существует потребность в разработке терапевтических средств для СК. Стандарт лечения СК включает начало или оптимизацию антиретровирусной терапии. Значительная часть случаев СК не отвечает на АРВТ, при этом частота неответов колеблется от 25 до 55%, а время ответа составляет в среднем 9 или более месяцев в зависимости от того, какая группа пациентов выявлена. В тяжелых случаях СК или в случаях, когда АРТ неэффективна, стандартом лечения является системная химиотерапия липосомальным доксорубицином, которая не лишена побочных реакций. Побочные реакции на липосомальный доксорубицин включают сердечную токсичность, тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, утомляемость, и пациентам могут потребоваться предварительные тесты различной стоимости, а также ресурсы и время, необходимые для внутривенной инфузии. Частота отсутствия ответа на липосомальный доксорубицин колеблется около 20%. Очаговые случаи могут быть более поддающимися лучевой терапии или внутриочаговому вельбану. Однако лучевая терапия и внутриочаговая терапия ограничены очаговыми участками, требуют посещения под наблюдением и специализированной помощи, могут применяться только в ограниченных количествах и влекут за собой различные побочные эффекты. С такими показателями отсутствия ответа, потенциальными побочными реакциями, а также ресурсами и временем, необходимыми для терапевтической доставки, очевидны преимущества эффективной пероральной терапии, требующей минимального мониторинга, как в случае с MVC.

Маравирок (MVC) является представителем нового класса антиретровирусных соединений, известных как низкомолекулярные антагонисты CCR5, которые блокируют проникновение ВИЧ R5 в клетки кластера дифференцировки 4 (CD4). Маравирок продемонстрировал селективное и обратимое связывание с CCR5, а также мощную противовирусную активность in vitro в отношении широкого спектра лабораторно адаптированных штаммов R5 ВИЧ из ветвей A, B, C, D, E, F, G, J и O. Маравирок также сохраняет противовирусную активность in vitro в отношении клинических изолятов, устойчивых к существующим классам препаратов, но не обладает активностью в отношении вирусов, проникающих в клетки CD4+ с помощью CXCR4. Исследования in vitro с одобренными антиретровирусными препаратами показывают, что нет доказательств антагонизма с какими-либо представителями других четырех классов антиретровирусных препаратов; нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) или ингибиторы слияния.

Хотя появляется все больше доказательств того, что CCR5, потенциальная терапевтическая мишень, участвует в патогенезе СК, на сегодняшний день нет исследований, изучающих влияние ингибитора CCR5, такого как Маравирок (MVC), на СК. Таким образом, целью данного исследования является изучение влияния маравирока, ингибитора CCR5, на саркому.