Злокачественное заболевание плевры лечится аутологичными Т-клетками, генетически сконструированными для нацеливания на поверхностный антиген раковых клеток мезотелин

Критерии включения:

• Пациенты с MPD в возрасте ≥18 лет
• Карновский статус производительности ≥70%

• Пациенты со злокачественным заболеванием плевры (ЗПЗ), патологически подтвержденным в MSKCC (рентгенологическое подтверждение приемлемо для включения в фазу скрининга) и определенными как одно из следующего (пациенты, которые еще не получали лечения, могут быть зарегистрированы только в части скрининга):

  1. Злокачественная мезотелиома плевры - ранее лечилась по крайней мере по одной предшествующей схеме лечения.
  2. Немелкоклеточный рак легкого с метастазами в плевру, ранее леченный по крайней мере одной предшествующей схемой лечения (химиотерапия или таргетный агент) и подтвержденное прогрессирование заболевания. Пациенты с заболеванием вне плевры будут обсуждаться среди исследуемых ИП и ко-ИП до того, как они будут признаны подходящими для участия в исследовании. Заболевание вне плевры не должно требовать немедленного лечения по усмотрению PI.
  3. Рак молочной железы с метастазами в плевру, ранее леченный по крайней мере одной предшествующей схемой лечения (химиотерапия или таргетный агент) и подтвержденное прогрессирование заболевания. Пациенты с заболеванием вне плевры будут обсуждаться среди исследуемых ИП и ко-ИП до того, как они будут признаны подходящими для участия в исследовании. Заболевание вне плевры не должно требовать немедленного лечения по усмотрению PI.
• Только пациенты с диагнозом злокачественной мезотелиомы плевры будут включены в когорту 9 и в часть фазы II исследования.

• Экспрессия мезотелина должна быть подтверждена соответствием одному из следующих критериев.

  1. Экспрессия мезотелина (> 10% опухоли, экспрессирующей мезотелин) по данным иммуногистохимического (ИГХ) анализа
  2. Повышенные уровни SMRP в сыворотке (> 1,0 нМ / л).
• Свободно текущий плевральный выпот, требующий лечения путем установки плеврального катетера. Пациенты с уже установленным функциональным плевральным катетером имеют право на участие в исследовании, если нет клинических подозрений на инфекцию.

ИЛИ

• Отсутствие свободного плеврального выпота: интервенционный радиолог согласился с тем, что внутриплевральная или перитуморальная инъекция Т-клеток CAR под рентгенологическим контролем осуществима.
• Химиотерапия, таргетная терапия (например, ингибитором тирозинкиназы) или терапевтическая лучевая терапия должны быть завершены как минимум за 14 дней до введения Т-клеток. Продолжение гормональной терапии (например, при раке молочной железы) допустимо. Предшествующая иммунотерапия с блокадой контрольных точек (т.е. Ингибитор PD1, ингибитор PDL1 или антагонист CTL4 или аналогичный препарат) должны быть завершены более чем за 1 месяц1 до инфузии Т-клеток.
• Химиотерапия должна быть завершена не менее чем за 7 дней до лейкафереза.
• Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 2 дня до введения циклофосфамида.
• Любая крупная торакальная (торакотомия с резекцией легкого или пищевода) или абдоминальная (лапаротомия с резекцией органа) операция должна быть проведена не менее чем за 28 дней до включения в исследование. В исследование могут быть включены пациенты, перенесшие диагностическую ВАТС или лапароскопию.
• Все острые токсические эффекты любой предшествующей терапевтической или паллиативной лучевой терапии, химиотерапии или хирургических процедур должны были разрешиться до степени I или ниже в соответствии с CTCAE (версия 4.0).
• Лабораторные требования (гематология)
• Количество лейкоцитов (WBC) ≥3000 клеток/мм3
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 нейтрофилов/мм3
• Количество тромбоцитов ≥100 000 тромбоцитов/мм3 Лабораторные требования (химический анализ сыворотки)
• Билирубин ≤ 1,5x верхний предел нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза в сыворотке (АЛТ/АСТ) ≤,5x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5x ULN или Cr > 1,5x ULN, но расчетные клиренсы >60
• Отрицательный скрининг на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антиген вируса гепатита В (ВГВ) и вирус гепатита С (ВГС). Если тестирование проводилось в течение предыдущих 3 месяцев, нет необходимости повторять тестирование, если в исследовательский центр будет предоставлена ​​документация о результатах. Субъекты должны получить консультацию и подписать отдельную форму информированного согласия на тестирование на ВИЧ.
• Субъекты и их партнеры с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции в период введения препарата и в течение 4 недель после завершения последнего введения исследуемого препарата. Эффективная форма контрацепции определяется как оральные контрацептивы плюс 1 форма барьерного или двойного барьерного метода контрацепции (презерватив со спермицидом или презерватив с диафрагмой).
• Субъекты должны быть в состоянии понять потенциальные риски и преимущества исследования, а также должны уметь читать и давать письменное информированное согласие на исследование.

Критерий исключения:

• Нелеченые или активные метастазы в ЦНС (прогрессирующие или требующие применения противосудорожных препаратов или кортикостероидов для симптоматического контроля); пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие при соблюдении всех следующих критериев:

  • Наличие измеримого или оцениваемого заболевания за пределами ЦНС;
  • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием;
  • Завершение лучевой терапии за ≥8 недель до скринингового рентгенологического исследования;
  • Прекращение приема кортикостероидов и противосудорожных препаратов за ≥4 недель до скринингового рентгенологического исследования.
• Немелкоклеточный рак легкого с метастазами в плевру, распространяющийся за пределы плевры, требующий немедленного лечения
• Метастазы рака молочной железы в плевру, которые распространяются за пределы плевры, требуют немедленного лечения.
• Предшествующая история судорожного расстройства
• Пациенты, в настоящее время получающие лечение по поводу сопутствующего активного злокачественного новообразования. Допускается продолжение гормональной терапии (например, при раке молочной железы). Предшествующая иммунотерапия с блокадой контрольных точек (т.е. Ингибитор PD1, ингибитор PDL1 или антагонист CTL4 или аналогичный агент) должны быть завершены более чем за 1 месяц до инфузии Т-клеток.
• Аутоиммунное заболевание или заболевание, опосредованное антителами, включая системную красную волчанку, ревматоидный артрит, язвенный колит, болезнь Крона и височный артериит, но не ограничиваясь ими (пациенты с гипотиреозом в анамнезе не исключаются)
• Миокардит или застойная сердечная недостаточность в анамнезе (в соответствии с функциональной классификацией III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), а также нестабильная стенокардия, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, неконтролируемая инфекция или инфаркт миокарда за 6 месяцев до включения в исследование
• Субъекты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50%
• Пациенты с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом или ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения системными стероидами
• Базовая пульсоксиметрия составляет менее 92% на комнатном воздухе.
• Беременные или кормящие женщины
• Инфекция, требующая лечения антибиотиками в течение 7 дней до начала лечения (день 0)
• Потребность в ежедневных системных кортикостероидах по любой причине или потребность в других иммунодепрессантах или иммуномодуляторах. Разрешены местные, назальные и ингаляционные стероиды.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 8 недель до начала лечения (день 0) и на протяжении всего исследования.
• Любое другое заболевание, которое, по мнению PI, может помешать участию субъекта в исследовании или его соблюдению.