Эффективность цинакалцета при лечении первичного гиперпаратиреоза (CA-PHP)

Проект проводился в Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Милан (Италия).

Главный исследователь: Мария Луиза Бьянки, доктор медицинских наук, нефролог, отделение костного метаболизма, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Милан, Италия.

Другие следователи:

Сильвия Вай, доктор медицины, эндокринолог, отделение костного метаболизма, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Милан, Италия Франческа Брогги, доктор, биолог, отделение костного метаболизма, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Милан, Италия Лука Персани, доктор медицинских наук, эндокринолог, Миланский университет Отделение эндокринных и метаболических заболеваний Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Милан, Италия

Введение Цинакальцет является перорально активным кальцимиметическим препаратом второго поколения. Цинакальцет повышает чувствительность кальциевых рецепторов, расположенных на поверхности клеток паращитовидной железы, тем самым ингибируя секрецию паратгормона (ПТГ) (повышенную при гиперпаратиреозе). Цинакальцет был одобрен FDA и EMEA для применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью и неконтролируемым вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе, на основании трех 6-месячных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием более 1100 пациентов.

Секреция ПТГ и пролиферация клеток паращитовидной железы регулируются уровнями ионизированного кальция (Са++) в сыворотке крови. Механизм основан на связывании иона Ca++ с мембранным рецептором, связанным с G-белком (GPCR), называемым кальций-чувствительным рецептором (CaR). При низком уровне Са++ в циркулирующей крови или при нарушении связывания кальциевых рецепторов секретируется большее количество ПТГ, развивается гиперпаратиреоз, а в долгосрочной перспективе - системные изменения (снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), повышенный риск переломов, гиперкальциурия, почечная недостаточность). появляются камни, гипертония и др.).

Недавно были разработаны вещества с кальцимиметическим действием, такие как цинакалцет. До сих пор цинакалцет в основном применялся при гиперпаратиреозе, вторичном по отношению к почечной недостаточности.

В этом состоянии цинакальцет доказал свою эффективность в снижении циркулирующего ПТГ до приемлемых уровней, обеспечивая нормализацию уровней Са++ и фосфатов в сыворотке примерно в 50% случаев. Кроме того, препарат обычно хорошо переносится. Побочные эффекты (в основном тошнота и рвота) отмечаются примерно в 30% случаев.

Пилотные исследования подтвердили эффективность цинакалцета в поддержании нормальной кальциемии в долгосрочной перспективе, в том числе у пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГП), обусловленным аденомой или карциномой одной паращитовидной железы.

По этой причине исследователи предложили использовать цинакалцет в случаях ПГП, при котором хирургическое вмешательство невозможно, и его применение в комбинации с пероральным алендронатом при наличии остеопении/остеопороза.

Цели исследования

• Оценить эффективность и безопасность длительного лечения цинакалцетом у неоперабельных пациентов с ПГ или у которых не удалось установить локализацию аденомы паращитовидной железы.
• Оценить эффективность комбинированной терапии цинакалцетом и алендронатом в контроле потери костной массы, вызванной PHP.

Дизайн исследования: проспективное, одногрупповое, 24-месячное исследование, организованное в два этапа. Во время фазы 1 все пациенты получали только цинакалцет в течение 12 месяцев. Во время фазы 2 все пациенты получали цинакалцет (как и ранее) плюс алендронат перорально (70 мг один раз в неделю) в течение еще 12 месяцев.

Исследование проводилось в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (GCP) и было одобрено Этическим комитетом Итальянского вспомогательного института (IRCCS).

Хронология

Исследование было организовано следующим образом:

• 10 месяцев для регистрации пациентов
• 24 месяца на исследование (Фаза 1 плюс Фаза 2)
• 6 месяцев на анализ результатов

Зачисление было начато после утверждения протокола и обязательства компании-производителя поставлять Cinacalcet.

Исследуемая популяция В исследование были включены 22 пациента с ПГП, которые неоперабельны или у которых локализация аденомы паращитовидной железы невозможна, и со сниженной плотностью кости (Т-критерий ≤ -2 в позвоночнике или бедре). Все пациентки были женщинами в постменопаузе.

Пациентов включали в исследование в соответствии с предварительно определенными критериями включения (должны быть соблюдены все 5 критериев) и критериями исключения (ни один из этих критериев не должен удовлетворяться).

Определение PHP: уровень интактного ПТГ в сыворотке выше 65 нг/мл по крайней мере при двух определениях в течение 12 месяцев до начала исследования (после исключения тяжелого гиповитаминоза D) и уровень кальция в сыворотке выше 10,4 мг/дл.

Все пациенты были предварительно обследованы с помощью экографии паращитовидных желез или КТ шеи, а также сцинтиграфии с Sestamibi.

При поступлении были сданы следующие экзамены:

1. оценка обмена фосфатов и кальция (кровь: интактный паратгормон, общий кальций, ионизированный кальций, фосфаты, креатинин, 25-гидроксивитамин D 1,25-дигидроксивитамин D, костно-специфическая щелочная фосфатаза, С-концевой телопептид; моча : кальциурия 24 часа, фосфатурия 24 часа, N-концевой телопептид, клиренс креатинина)
2. оценка плотности костной ткани (сканирование DXA: лучевая кость, поясничный отдел позвоночника, проксимальный отдел бедра и все тело)
3. общая оценка (функция печени, количество клеток крови, функция почек (креатинин сыворотки и клиренс креатинина)

Лечение и последующее наблюдение Начальная схема лечения включала 30 мг цинакалцета два раза в день с 12-часовыми интервалами.

Продолжение делалось следующим образом:

• Через 2 недели после начала приема цинакалцета измеряли уровни общего кальция и интактного ПТГ в плазме. Если кальциемия по-прежнему превышала 10,6 мг/дл, дозу цинакальцета удваивали (60 мг 2 раза в сутки).
• Через 4 недели после начала приема Цинакальцета измеряли следующие биохимические показатели: кровь: ПТГ, общий кальций, ионизированный кальций, фосфаты, креатинин, функция печени, количество клеток крови; моча: кальциурия 24 ч, фосфатурия 24 ч, N-концевой телопептид, клиренс креатинина. Если кальциемия по-прежнему превышала 10,6 мг/дл, дозу цинакальцета увеличивали на 90 мг два раза в сутки.
• каждые 8 ​​недель измеряли следующие биохимические показатели: кровь: ПТГ, кальций, ионизированный кальций, фосфаты, креатинин, функция печени, количество клеток крови; моча: кальциурия 24 ч, фосфатурия 24 ч, N-концевой телопептид, клиренс креатинина.
• после 12 месяцев терапии цинакалцетом повторили DXA-сканирование и добавили пероральный алендронат в дозе 70 мг еженедельно
• в конце 24-го месяца терапии все исследования, проведенные при включении в исследование, повторяли. В ходе исследования, если уровень общего кальция в сыворотке снижался ниже 8,4 мг/дл, суточную дозу цинакалцета уменьшали вдвое. Если уровень общего кальция в сыворотке оставался ниже 8,4 мг/дл при применении минимальной дозы цинакальцета (30 мг 1 раз в сутки), прием цинакальцета отменяли.

В этих случаях кальциемию в сыворотке снова измеряли с интервалом в 1 неделю, и соответственно возобновляли лечение цинакалцетом.

Все данные пациентов были собраны в специально разработанной CRF (форма истории болезни).

Побочные эффекты и неблагоприятные реакции были должным образом зарегистрированы в ИРК. Тяжесть побочных эффектов или нежелательных реакций оценивали, чтобы решить, следует ли прекратить прием соответствующего препарата (препаратов).

Нежелательные явления (НЯ) регистрировали в специальном разделе ИРК в соответствии со стандартными правилами проведения клинических исследований. Нежелательные явления классифицировали, как обычно, как серьезные НЯ (СНЯ) или несерьезные НЯ (НЯ). Для каждого НЯ регистрировали тяжесть и причинно-следственную связь. О СНЯ немедленно сообщалось производителю препарата (Amgen). Были приняты соответствующие клинические решения (немедленные и последующие).

По данным доступной литературы, побочные эффекты цинакальцета в целом были легкими.

В случае развития тяжелых побочных эффектов или СНЯ лечение следовало прекратить.

Методы Все DXA-сканы и лабораторные тесты были выполнены в Istituto Auxologico Italiano IRCCS.

Костную массу измеряли с помощью денситометра с двойным рентгеновским снимком (DXA) Hologic Discovery в дистальном отделе лучевой кости, поясничном отделе позвоночника, бедре и на всем теле.

Кальций и фосфор в сыворотке и моче измеряли стандартными методами. Сывороточную костную щелочную фосфатазу (BSAP) измеряли с помощью EIA (иммуноферментный анализ; Quidel, Сан-Диего, США); С-концевой телопептид сыворотки (СТх) иммунолюминесцентным методом (Roche Diagnostic, Монца, Италия); мочи N-концевой телопептид проколлагена I типа (NTx) методом ИФА (иммуноферментный анализ; Ostex Intern. Inc., Сиэтл, США). Сывороточный интактный паратиреоидный гормон (ПТГ) измеряли иммунолюминесцентным методом (Roche Diagnostic, Монца, Италия); 25-гидроксивитамин D (25-OH D) методом РИА (радиоиммунологический анализ, DiaSorin Inc, Стилуотер, США); 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D) с помощью радиорецепторного анализа (Nichols Institute Diagnostics, Сан-Хуан-Капистрано, США).

Статистические методы

Для оценки размера выборки учитывались следующие моменты:

1. Исследование было сфокусировано на хорошо охарактеризованной, однородной группе пациентов с ПГП без возможности хирургического удаления аденомы, а также страдающих остеопенией/остеопорозом.
2. Эти пациенты уже наблюдались в нашем Центре в течение нескольких лет, поэтому риск повторного выбывания был очень низким (примерно 10%).
3. Принимая во внимание характеристики исследования (одногрупповое), уровень достоверности 95%, значимость 5%, показатель отсева 10%, изменение МПК на 2,5%, был рассчитан размер выборки из 16 пациентов.

На основе пациентов, привлекших наше внимание, исследователи оценили возможность включения 20 пациентов, отвечающих критериям включения.

Данные выражали как среднее плюс или минус стандартное отклонение. Все переменные были проанализированы для оценки их нормальности (критерий Шапиро-Уилка), чтобы выбрать соответствующие статистические тесты.

Для оценки сравнения средних после оценки предположений о достоверности использовались t-критерий Стьюдента и однофакторный дисперсионный анализ.

Статистическая значимость определялась как p<0,05, двусторонняя. В конце исследования возникновение нежелательных явлений было проанализировано с помощью описательной статистики.