Испытание ипатасертиба в комбинации с атезолизумабом (IceCAP)

Критерии включения:

1. ЧАСТЬ A1: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными распространенными солидными опухолями, рефрактерными к обычному лечению, или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее;

   ЧАСТЬ A2: Пациенты с запущенной глиобластомой с потенциально операбельным заболеванием.

   ЧАСТЬ B1: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными распространенными солидными опухолями, рефрактерными к обычному лечению или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее, с соматическими мутациями или другими аберрациями, которые, по прогнозам, приведут к гиперактивации пути PI3K-AKT ( например, активирующие мутации в PIK3CA, AKT1, AKT2) или потеря PTEN (по оценке иммуногистохимии (IHC) (n=12).

   ЧАСТЬ B2: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным злокачественным кастрационно-резистентным раком предстательной железы, рефрактерным к обычному лечению, или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее, с потерей PTEN, подтвержденной иммуногистохимическим H-баллом.

2. Часть A1: Заболевание, подлежащее оценке, согласно иммуномодифицированному RECIST 1.1 (солидные опухоли).

   Часть A2: Заболевание, подлежащее оценке, согласно критериям оценки ответа в нейроонкологии (RANO) для пациентов с глиобластомой. Часть B1: Поддающееся измерению заболевание по оценке с помощью иммуномодифицированного RECIST Часть B2: Поддающееся измерению заболевание по оценке с помощью иммуномодифицированного RECIST 1.1 ИЛИ поддающееся измерению заболевание согласно критериям Рабочей группы 3 по раку простаты (PCWG 3) Часть B3: Поддающееся измерению заболевание по оценке RANO

3. Все пациенты с солидными опухолями на поздних стадиях должны иметь желание и возможность получить свежую парную биопсию ткани для анализа биомаркеров. Все пациенты с потенциально резектабельными глиобластомами, рассматриваемые для участия в Части A2 и Части B3, должны иметь желание и возможность пройти хирургическую резекцию с предоставлением свежих образцов ткани для поступательных исследований.
4. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
5. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-1

6. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели до введения первой дозы любого из исследуемых лекарственных препаратов (ИЛП).

   Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х (ВГН), если не повышено из-за опухоли, в этом случае допустимо до 5 х ВГН

   Либо:

   Креатинин ИЛИ ЕСЛИ креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН, тогда рассчитывается клиренс креатинина.

   ≥ 50 мл/мин (нескорректированное значение)

   МНО коагуляции < 1,5 АЧТВ

   7,18 лет и старше

8. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением. 9. Пациенты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследования.

Критерий исключения:

• 1. Лучевая терапия, эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, Митомицин-С) и четыре недели для исследуемых лекарственных средств) до начала лечения, за исключением гормональной терапии аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ). для медикаментозной кастрации у пациентов с резистентным к кастрации раком предстательной железы, которые разрешены, и бисфосфонаты или антагонисты лиганда RANK, которые разрешены для лечения метастазов в костях.

  2. Текущая токсичность 2 степени или выше из-за ранее существовавших состояний или предыдущего лечения. Исключением является алопеция.

  3. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

  ◦ Диагноз сахарного диабета I или II типа (независимо от лечения).

  ◦Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) ≥7,50% при скрининге

  • Глюкоза плазмы натощак ≥ 8,3 ммоль/л (150 мг/дл) при скрининге. Голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов.

    4.Возможность забеременеть (или уже беременна или кормит грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный сывороточный тест на беременность до зачисления и соглашаются использовать две высокоэффективные формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, имеют внутриматочную спираль и презерватив, диафрагму со спермицидным гелем и презерватив). ) с момента согласия, во время судебного разбирательства и в течение шести месяцев после него считаются правомочными.

    5. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста (если только они не согласятся принять меры, чтобы не стать отцами детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции [презерватив плюс спермицид] во время испытания и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.

    6. Для пациентов с солидными опухолями, известными нелеченными или активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) (прогрессирующими или требующими кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

  • Присутствует поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС.
  • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и исходной оценкой заболевания.

  • Не требует кортикостероидов.

    7. Серьезная операция в течение четырех недель после первой дозы исследуемого препарата. 8. Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.

    9. С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.

    10. Известен серологически положительный результат на гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

    11. Имеются в анамнезе клинически значимые заболевания печени, включая вирусный или другой гепатит или цирроз.

    12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 3 месяцев (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Пациенты с историей воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона или язвенный колит, будут исключены из исследования. Пациенты с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования. Кроме того, из исследования будут исключены пациенты, у которых наблюдались иммунозависимые НЯ степени 2 или выше при лечении иммунотерапией. Пациенты с неактивным аутоиммунным заболеванием, которым ранее требовалась системная терапия, могут рассматриваться в индивидуальном порядке после обсуждения со спонсором.

    13. Имеются в анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки.

    14. Имеет известную гиперчувствительность к клеточным продуктам СНО или любому компоненту препарата атезолизумаба.

    15. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем. Стабильное применение (т. е. не допускается изменение дозы в течение 1 месяца до 1-го дня 1-го цикла ингаляционных кортикостероидов.

Только в части B увеличение дозы будет разрешено пациентам с резистентным к кастрации раком предстательной железы, которые длительное время принимали стероиды, при условии, что средняя общая суточная доза стероидов в течение двух недель до начала исследования составляет ≤10 мг преднизолона/ день. Опять же, только в расширении дозы Части B3 пациенты с глиобластомой будут допущены к включению, если они получали стабильную дозу стероидов ≤3 мг дексаметазона в течение как минимум 5 дней до 1-го дня цикла 1.

16. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.

17. Любой из следующих сердечных критериев:

• Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс, полученный из 3 последовательных электрокардиограмм (ЭКГ) с интервалом 5 минут друг от друга.
• Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени. Допускается контролируемая фибрилляция предсердий.

• Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность New York Heart Association [NYHA Grade 2]

  18. Предыдущая трансплантация костного мозга или обширная лучевая терапия более чем на 25% костного мозга в течение восьми недель.

  19. Текущие злокачественные новообразования других типов, за исключением адекватно пролеченной конусно-биопсийной in situ карциномы шейки матки и базально- или плоскоклеточного рака кожи. Выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, не имеют признаков этого заболевания в течение трех или более лет и считаются подверженными незначительному риску рецидива, имеют право на участие в испытании.

  20. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I ипатасертиба и атезолизумаба. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.

  21. Пациенты с предшествующим воздействием ингибиторов PI3K или AKT будут исключены из этого исследования. Пациенты, ранее подвергавшиеся воздействию ингибиторов mTOR, будут допущены к участию в исследовании. Пациенты, ранее подвергавшиеся иммунотерапии (либо CTLA-4, либо ингибитор PD-1/PD-L1/клеточная терапия), будут исключены из Части A повышения дозы исследования, но им будет разрешено участвовать в расширении дозы Части B по мере необходимости. при условии, что они не испытывали каких-либо токсических побочных эффектов со стороны иммунной системы ≥2 степени во время предшествующей иммунотерапии.

  22. Принимает или требует дальнейшего использования любого из запрещенных сопутствующих лекарств, перечисленных в 5.8. Сопутствующее лечение и лечение.

  23. Любое другое состояние, которое, по мнению Исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического испытания.