Абемациклиб для лечения саркомы костей и мягких тканей с изменением пути циклин-зависимой киназы (CDK)

Критерии включения:

1. Диагноз саркомы мягких тканей или обычной хондросаркомы, дедифференцированной хондросаркомы, остеосаркомы (см. критерии исключения ниже)
2. Метастатическое или местнораспространенное заболевание, неоперабельное

3. Нет ограничений на количество предшествующих терапий, которые субъект мог пройти, но должны быть выполнены следующие требования:

   1. Обычная хондросаркома и остеосаркома низкой степени злокачественности: нет требований в отношении предшествующей терапии.
   2. Остеосаркома (высокой степени злокачественности), дедифференцированная хондросаркома: по крайней мере 1 предшествующая химиотерапия антрациклинами, отдельно или в комбинации, необходима либо в качестве адъювантной, неоадъювантной терапии, либо при метастазировании.
   3. Саркома мягких тканей: по крайней мере 1 линия системной терапии, если только подтип саркомы не относится к типу, который обычно считается нечувствительным к стандартной химиотерапии.
4. Возраст ≥ 18 лет.
5. Предоставьте конкретное информированное согласие на исследование до включения в исследование

6. Задокументированная аномалия пути CDK в коммерчески доступном тесте профилирования мутаций (Foundation, Tempus xT и т. д.), если он выполнялся ранее как часть рутинного/стандартного лечения опухоли (метастатической или первичной), имеющей по крайней мере один из следующих признаков (а и/или б)

   1. Амплификация циклина D1 (CCND1), циклина D2 (CCND2), циклина D3 (CCND3), циклинзависимой киназы 4 (CDK4) и/или циклинзависимой киназы 6 (CDK6)
   2. Потеря гомозиготного ингибитора циклинзависимой киназы 2A (CDKN2A)
7. Rb положительный, подтвержденный иммуногистохимическим анализом архивного образца опухолевой ткани (метастатического или первичного очага), выполненным централизованно в Медицинском колледже Висконсинской лаборатории точной медицины.
8. Все субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1. (См. критерии RECIST 1.1 в Приложении 10.
9. Субъекты также должны иметь признаки прогрессирования заболевания по RECIST 1.1 в течение 6 месяцев после регистрации или впервые диагностированные в течение последних 6 месяцев (см. критерии шага 1 в отношении предыдущих линий терапии).
10. Между последней дозой химиотерапии и включением в исследование требуется период вымывания не менее 21 дня.
11. Между окончанием лучевой терапии и включением в исследование требуется период вымывания не менее 14 дней.
12. По крайней мере, через 14 дней после операции и при отсутствии значительных проблем с заживлением ран, которые могут представлять риск инфицирования.
13. Субъекты с метастазами в головной мозг, перенесшие радикальное хирургическое вмешательство или лучевую терапию и клинически стабильные в течение 3 месяцев, имеют право на участие.
14. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

15. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже (ВГН указывает установленный верхний предел нормы):

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л

    • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл

      а. Пациенты могут получать переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после трансфузии эритроцитов.

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
    • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН

      а. Допускаются пациенты с синдромом Жильбера с уровнем общего билирубина ≤2,0 ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.

    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) ≤ 3 x ВГН учреждения
    • Функция почек (по крайней мере, одно из следующего): расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин (Кокрофт-Голт), расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 m^2 (формула MDRD или Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)) или фактический CrCl, определяемый при 24-часовом сборе мочи.

16. Субъекты женского пола должны соответствовать одному из следующих требований:

    • Постменопауза в течение как минимум одного года до зачисления, ИЛИ
    • Хирургически стерильный (т. перенесенная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия), ИЛИ

    • Если субъект имеет детородный потенциал (определяется как неудовлетворяющий ни одному из двух вышеперечисленных критериев), он должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 21 дня после зачисления на шаг 2 И

      • Согласитесь применять два приемлемых метода контрацепции (комбинированные методы требуют использования двух из следующих: диафрагма со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, контрацептивная губка, мужской или женский презерватив с добавлением спермицидного агента, гормональный контрацептив) с момента подписания договора. форма информированного согласия в течение 90 дней после последней дозы исследуемого агента, ИЛИ
      • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)

17. Субъекты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

    • Практикуйте эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 60 календарных дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
18. Субъекты должны быть признаны способными соблюдать план исследования местным PI.
19. Способность проглатывать пероральные препараты

Критерий исключения:

1. Диагностика высокодифференцированной (WD) или дедифференцированной (DD) липосаркомы
2. Любая костная саркома, кроме остеосаркомы, обычной или дедифференцированной хондросаркомы.
3. Предшествующее лечение специфическим ингибитором CDK 4 или CDK 6 (например, палбоциклибом, абемациклибом или рибоциклибом).
4. Субъекты, которые не выздоровели (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE v5.0] Степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии (за исключением остаточной алопеции или периферической невропатии 2 степени) до регистрации, или другой токсичности или серьезных ранее существовавших медицинских состояние (я) (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или язвенный колит или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной степени 2). или более выраженная диарея), что, по мнению центра PI, должно исключить участие в этом исследовании.
5. Субъекты, получающие в настоящее время какие-либо другие исследуемые агенты.
6. Текущее продолжающееся лечение сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A).
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, известную текущую или активную бактериальную инфекцию (требующую внутривенного введения антибиотиков), грибковую инфекцию, обнаруживаемую вирусную инфекцию (например, установленный ВИЧ или активный гепатит B или C) (скрининговые тесты не требуются для регистрации), симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия (в частности, фибрилляция предсердий или желудочковые аритмии, за исключением желудочковой экстрасистолы) или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
8. Субъект имеет в анамнезе любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапную остановку сердца.
9. Беременные женщины и женщины, кормящие грудью.
10. У субъектов не должно быть текущих признаков другого злокачественного новообразования, требующего лечения.
11. Субъекты, которые получали лечение живыми аттенуированными вирусами в течение 30 дней до подтверждения соответствия требованиям или могли получать лечение в течение всего периода исследования.