Фаза I, FIH, MTD для MPT0B640, многоцентровое, открытое исследование, субъект с местно-распространенным или метастатическим солидным злокачественным новообразованием (MPT0B64)

Критерии включения

Субъекты должны соответствовать всем критериям включения, перечисленным ниже:

1. Гистологически или цитологически подтвержденные, местно-распространенные или метастатические солидные злокачественные новообразования, такие как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак молочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак, рак предстательной железы и поджелудочной железы, которые не подходят для хирургического вмешательства или лучевой терапии.
2. Субъекты, у которых наступило прогрессирование после получения всего доступного стандартного лечения, о котором известно, что оно приносит клиническую пользу, или для которых не существует эффективного лечения.
3. Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания во время предыдущего лечения.
4. Прекращено все предыдущее лечение рака не менее чем на 14 дней и выздоровели от последствий терапии.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 ~ 1
6. 19 лет и старше (взрослый)
7. По крайней мере одно измеримое поражение по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1)

8. Лабораторные показатели: гематологические параметры должны быть достигнуты без недавних трансфузий в течение 7 дней после зачисления.

   1. Креатинин сыворотки < 1,5× верхний предел нормы (ВГН) или, если выше нормального диапазона, расчетный клиренс креатинина (КК) должен быть ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 (по формуле Кокрофта-Голта); для CrCl необходимо использовать фактическую массу тела, если индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, тогда необходимо использовать безжировую массу тела.
   2. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением синдрома Жильбера, при котором допускается уровень билирубина ≤ 2,0 × ВГН).
   3. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН или ≤ 5×ВГН, если опухоль связана с поражением печени.
   4. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
   5. Тромбоциты ≥ 100×109 клеток/л.
   6. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×109 клеток/л.
9. Субъекты подписали форму информированного содержания
10. Ожидаемый срок службы ≥ 3 месяцев
11. Женщина должна использовать адекватные меры контрацепции, например, использовать по крайней мере два из следующих типов подходящих и эффективных противозачаточных средств в период от 2 недель до первой дозы исследуемого препарата до 90 дней после последней дозы. Один из этих методов должен быть методом двойного барьера (презерватив с диафрагмой плюс спермицидный агент [пена/гель/крем/пленка/суппозиторий]). Дополнительными методами являются ВМС или ВМС, вазэктомия единственным партнером-мужчиной и использование одобренных пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции.
12. Женщины не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала при скрининге.
13. Субъекты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, включая использование одного из следующих средств во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. (Воздержание, презерватив плюс спермицидные средства [гелевая пена/крем/пленка/суппозиторий])

Критерии исключения Любой субъект, отвечающий одному или нескольким из следующих критериев исключения, не может быть включен в исследование.

1. Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), которые являются неврологически нестабильными или требуют увеличения доз стероидов в течение 28 дней до включения в исследование для контроля их заболевания ЦНС и требуют местной терапии, направленной на ЦНС.
2. Системное противораковое лечение за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата во время визита 1.

3. Субъекты, перенесшие какую-либо серьезную хирургическую операцию* (по оценке исследователя, за исключением размещения сосудистого доступа) ≤ 28 дней после первой дозы исследуемого препарата на визите 1 или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.

   *Большое хирургическое вмешательство определяется как хирургическая операция внутри или на содержимом брюшной, тазовой, черепной или грудной полостей и процедура, которая с учетом места, состояния пациента, уровня сложности или продолжительности выполнения представляет опасность для жизни. или функции органа или ткани. Обширное хирургическое вмешательство обычно требует общей анестезии, периода госпитализации различной продолжительности (часто неделя) и может быть выполнено узким хирургом.

4. Лучевая терапия с ограниченным полем ≤ 7 дней или торакальная лучевая терапия с расширенным полем < 28 дней исследуемого препарата на визите 1

5. Субъекты с

   1. Заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд (мс) (CTCAE, степень 1) с использованием формулы коррекции QT Фредерики.
   2. Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска TdP (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
   3. Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.

6. Субъекты с нарушением функции сердца или клинически значимым сердечным заболеванием, таким как:

   1. Фракция выброса левого желудочка < 50%.
   2. Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (NYHA Grade ≥ 2), неконтролируемая артериальная гипертензия или клинически значимая аритмия.
   3. История острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии менее 6 месяцев до включения в исследование.
7. Субъекты, у которых в анамнезе было другое злокачественное новообразование за последние 5 лет.
8. Субъекты, способные проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеющие каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или серьезные ограничения желудка или кишечника
9. Субъекты с активным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом В или С.
10. Субъекты, которым вводили другой исследуемый продукт в течение 3 недель до скрининга
11. Субъекты с любой нерешенной токсичностью степени ≥ 2 в результате предыдущего противоракового лечения, за исключением алопеции и пигментации кожи.
12. Субъекты с любыми клинически значимыми аномалиями кишечника, которые могут мешать введению, прохождению или всасыванию исследуемого продукта, что делает субъекты неспособными перорально принимать суспензионные формы лекарств.
13. Субъекты со злоупотреблением наркотиками и нестабильными медицинскими, психологическими или социальными условиями, которые могут помешать участию в исследовании или оценке результатов исследования.
14. Субъекты с любым состоянием или заболеванием могут поставить под угрозу безопасность субъекта или помешать оценке безопасности препарата по решению исследователя.
15. Мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, и женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование
16. По мнению следователя, протоколы не могут быть соблюдены.