Исследование печеночной недостаточности энкорафениба в комбинации с биниметинибом при меланоме BRAF

Критерии включения

Участники должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Подписанное письменное информированное согласие;
2. Участник мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет;
3. Гистологически/цитологически подтвержденный диагноз местнораспространенной, нерезектабельной или метастатической солидной опухоли;
4. Наличие мутации BRAF V600E или V600K в опухолевой ткани до включения в исследование, как было определено ранее с помощью локального теста в любое время до скрининга. Приемлемыми будут только результаты локальных анализов на основе ПЦР и NGS;
5. Доказательства измеримых или неизмеримых поражений, обнаруженных рентгенологическими или фотографическими методами в соответствии с рекомендациями, основанными на критериях оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v. 1.1;
6. Нерезектабельная местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль без предшествующего лечения или с прогрессированием во время или после предшествующей системной терапии; Примечание. Предварительная терапия ингибитором BRAF разрешена, за исключением режима, непосредственно предшествующего включению в исследование. Прогрессирование во время предшествующего лечения ингибитором BRAF/MEK не требуется;
7. Артериальное давление (АД; после 5 мин отдыха в положении лежа) при скрининге в следующих пределах: систолическое - от 90 до 150 мм рт.ст., диастолическое - от 50 до 100 мм рт.ст.;
8. ECOG PS 0 или 1;

9. Адекватный костный мозг, функция органов и лабораторные показатели:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л,
   2. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл без трансфузий,
   3. Тромбоциты (ТПЛ) ≥ 100 x 109/л без трансфузий,
   4. Международное нормализованное отношение (МНО) <3 при скрининге или исходном уровне (День -1),
   5. креатинин ≤ 1,5 мг/дл и расчетный клиренс креатинина (определяемый по методу Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин,

10. Критерии функции печени:

    • Критерии включения только для участников с нормальной функцией печени (группа I):

      1. Общий билирубин ≤1,5 ​​верхней границы нормы (ВГН) при скрининге и исходном уровне (День -1)
      2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтрансфераза и щелочная фосфатаза ≤ 1,5 ВГН при скрининге и исходном уровне (День -1)
      3. Амилаза сыворотки <140 и липаза <160ВГН при скрининге и исходном уровне (День -1)
    • Критерии включения для участников с печеночной недостаточностью в соответствии с Чайлд-Пью

    Только система классификации:

    • Группа II: класс В по Чайлд-Пью или умеренная печеночная недостаточность (от 7 до 9 баллов),
    • Группа III: класс C по Чайлд-Пью или тяжелая печеночная недостаточность (от 10 до 15 баллов),
11. Возможность принимать пероральные препараты
12. По мнению Исследователя, инициатива и средства соответствуют протоколу (лечение и последующее наблюдение);
13. Женщина-участница детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность при включении в исследование и во время исследования: Примечание: отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови (деторождение проводится в течение 72 часов до первой дозы и согласие на постоянное тестирование мочи на беременность). в ходе исследования и согласие на его дальнейшее использование в течение всего периода исследования и до 1 месяца после последнего приема. Использование эффективного метода контрацепции (гормональной контрацепции или внутриматочной спирали), оцененного исследователем, по крайней мере за 2 месяца до первого введения исследуемого препарата и согласие продолжать использовать его в дополнение к презервативу в течение всего периода исследования. исследование в течение 30 дней после последнего введения исследуемого препарата.
14. Участники мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть либо вазэктомированы, либо согласиться на использование презерватива в дополнение к тому, чтобы их партнеры использовали эффективный метод контрацепции. Примечание. Для партнера участника-мужчины контрацепция должна использоваться с момента согласия и в течение 90 дней после последнего приема исследуемого препарата.
15. Аффилирован с системой социального обеспечения или является бенефициаром (если применимо в национальном законодательстве)

Критерий исключения

Участники, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

1. Расчетная оценка по шкале Чайлд-Пью, показывающая нарушение по другой причине, чем дисфункция печени (например, рак, кахексия);
2. История или симптомы энцефалопатии (Степень II или хуже) в течение 4 недель после Дня -1 или субъекты, которые лечились от энцефалопатии в течение 4 недель после Дня -1;
3. Клинические признаки тяжелого асцита (3 или 4 степень по NCI-CTCAE);
4. Хирургическое портосистемное шунтирование в анамнезе с осложнениями (например, печеночная энцефалопатия, сердечная недостаточность). Трансюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт мог бы быть разрешен, если бы он не использовался в течение ≥1 года;
5. Активное кровотечение в течение последних 28 дней до введения дозы, включая кровотечение из варикозно расширенных вен;
6. Антикоагулянтная терапия в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (день 1);

7. Любое из следующего:

   1. Нитромочевина или митомицин-С в течение 6 недель до начала исследуемого лечения,
   2. Другая химиотерапия, лучевая терапия, которая включала > 30% костного, костного резерва, или биологическая терапия (например, антитела) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения,
   3. Непрерывное или прерывистое введение низкомолекулярных терапевтических средств или исследуемых агентов в течение 5 периодов полувыведения агента или в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше,
   4. Остаточные общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) Побочные эффекты любой такой терапии 2 степени (допускается остаточная алопеция 2 степени),
8. Прекращение предшествующего лечения ингибиторами BRAF и / или MEK из-за тяжелой, непереносимой токсичности, включая дисфункцию левого желудочка, пневмонит / интерстициальное заболевание легких или окклюзию вен сетчатки, повышение уровня CK и рабдомиолиз, увеит;
9. Симптоматическое метастазирование в головной мозг; Примечание. Допускаются участники, ранее леченные или нелеченные по поводу этих состояний, которые не имеют симптомов при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение ≥ 4 недель при визуализации (например, при магнитно-резонансной томографии [МРТ] или компьютерной томографии [КТ] при скрининге отсутствуют текущие признаки прогрессирования метастазов в головной мозг);
10. лептоменингеальная болезнь;
11. Используйте в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (День 1) любые растительные препараты/добавки или любые лекарства или продукты, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5;
12. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
13. активный вирусный гепатит (HBV-HCV) в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата (день 1);
14. Известный анамнез острого или хронического панкреатита;
15. Сопутствующее нервно-мышечное расстройство, связанное с потенциальным повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия;
16. Наличие в анамнезе или текущих данных об окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или текущих факторах риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции);

17. Клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

    1. Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации),
    2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным MUGA или ECHO,
    3. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как стойкое систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию,
    4. История или наличие клинически значимых желудочковых аритмий или мерцательной аритмии,
    5. Клинически значимая брадикардия в покое,
    6. Нестабильная стенокардия ≤ 3 месяцев до начала исследуемого лечения,
    7. Острый инфаркт миокарда ≤ 3 месяцев до начала исследуемого лечения,
    8. Среднее значение интервала QT в трех повторах с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 480 мс,
18. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки);
19. История хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) ≤12 месяцев до начала исследуемого лечения первая доза исследуемого лечения (день 1);
20. Тромбоэмболическое событие (например, включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию), за исключением венозного тромбоза, связанного с катетером, ≤ 12 недель до начала исследуемого лечения (день 1); Примечание. Допускаются участники с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с катетером;
21. Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению Исследователя, могут привести к тому, что участник не подходит для исследования;
22. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на β-ХГЧ (> 5 мМЕ/мл);
23. Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту исследуемого препарата или его вспомогательным веществам;
24. Текущее/активное участие в другом интервенционном клиническом исследовании;
25. Участвовал в другом клиническом исследовании с введением исследуемого продукта в течение 4 недель или пятикратного периода полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата (день 1);
26. Является ли членом семьи исследователя или любым партнером, коллегой и сотрудником, помогающим в проведении исследования (секретарь, медсестра, техник…).