Исследование QL1706 (комбинированного антитела против PD-1/CTLA-4) в сочетании со связанным с альбумином паклитакселом и бевацизумабом при лечении платинорезистентного рецидивирующего рака яичников

Критерии включения:

1. Добровольное подписание письменного МКФ.
2. Возраст ≥18 лет, ≤75 лет, женщина.
3. Оценка физической подготовки Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составила 0 или 1.
4. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев.
5. Гистологически или цитологически подтвержденный эпителиальный рак яичников, рак фаллопиевых труб или первичный рак брюшины.
6. Пациенты с платинорезистентным рецидивирующим раком яичников (включая рак фаллопиевых труб и брюшины) были определены как прогрессирующие в течение 6 месяцев после химиотерапии на основе платины.
7. По крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST v1.1, и это поражение поддается повторным точным измерениям согласно RECIST v1.1. Поражения, подвергшиеся лучевой терапии, можно рассматривать как целевые поражения, если они явно прогрессируют и поддаются измерению на основе визуализации.

8. Определение хорошей функции органа по следующим требованиям:

   А) гематология (в течение 7 дней до начала исследования не применялась поддерживающая терапия компонентами крови и факторами роста клеток):

   I. АНК ≥1,5 × 109 л (1,500 мм3) в абсолютном выражении нейтрофилов; II. Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л (100 000/мм3); III. Гемоглобин ≥90 г/л.

   Б) почки:

   I. Клиренс креатинина * (CrCl) расчетное значение ≥50 мл/мин.

   * CrCl (формула Кокрофта-Голта) будет рассчитываться по формуле Кокрофта-Голта CrCL (мл/мин) = [(140-возраст) × вес (кг) × f ]/(SCR (мг/дл) × 72) F = 0,85; SCR = креатинин сыворотки. II. Белок в моче < 2 + или 24 ч (ч) количественный анализ белка в моче < 1,0 г.

   В) печень:

   I. Общий билирубин сыворотки (TBil)≤1,5. × ВЛН II. АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН III. Альб (Альб)≥28ГЛ

   Д) коагуляционная функция:

   I. Международное стандартное соотношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)≤1,5. × ВГН.

   Д) функция сердца:

   I. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.

9. Фертильная женщина должна пройти тест на беременность в моче или сыворотке крови в течение 3 дней до приема первой дозы (если результат теста на беременность в моче не может быть подтвержден как отрицательный, требуется тест на беременность в сыворотке, в зависимости от того, какой результат будет в сыворотке крови) и результаты были отрицательными. Если фертильная женщина занимается сексом с нестерилизованным партнером-мужчиной, субъект должен использовать приемлемый метод контрацепции с начала процесса скрининга, также должно быть дано согласие на метод контрацепции, использованный до его дальнейшего использования в течение 120 дней после последнее введение исследуемого препарата; Прекращение контрацепции после этого момента должно быть обсуждено с исследователем.
10. Субъекты были готовы и могли соблюдать график посещений, протоколы лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

Критерий исключения:

1. Рак яичников неэпителиального происхождения, рак фаллопиевых труб, первичный рак брюшины (например, герминогенные опухоли) и опухоли яичников с низким потенциалом злокачественности (например, пограничные опухоли).
2. Предыдущие (в течение 5 лет) или сопутствующие другим злокачественным новообразованиям локальные опухоли, которые были излечены (такие как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома шейки матки in situ, карцинома молочной железы in situ и т. д.) и Исключают рак молочной железы, не рецидивировавший более 3 лет после радикальной операции.
3. Местный рецидив подходит для пациентов, перенесших операцию.
4. Предыдущая лучевая терапия органов брюшной полости и таза.
5. Если в прошлом получали иммунотерапию, к ним относятся ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как биспецифические моноклональные антитела PD-1 CTLA-4, которые позволяют ранее использовать моноклональные антитела PD-1 или PD-L1), агонисты иммунных контрольных точек (такие как ICOS, антитела против CD40, CD137, GITR, OX40 и т.д.), а также иммуноклеточная терапия для любого из механизмов опухолевого иммунитета.
6. В исследование не могли быть включены пациенты, у которых была заведомо аллергия на какой-либо компонент любого исследуемого препарата, в анамнезе была тяжелая гиперчувствительность к другим моноклональным антителам и которые, как известно, навсегда прекратили прием соответствующего терапевтического препарата.
7. Участвовал в лечении экспериментальным препаратом или использовал экспериментальное устройство в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
8. За неделю до первой дозы (или за 5 периодов полураспада препарата, в зависимости от того, что больше) был получен мощный или промежуточный ингибитор CYP3A4, P-gp или ингибитор BCRP.
9. Последняя системная противоопухолевая терапия, включая химиотерапию, бевацизумаб или его биоаналоги, проводилась в течение 3 недель до первой дозы, а противоопухолевая гормональная терапия проводилась в течение 2 недель до первой дозы. Нецелевые поражения лечили паллиативной местной терапией. в течение 2 недель до приема первой дозы. Получали терапию гаптеном (например, интерлейкин, интерферон и тимозин, не включая IL-11 при тромбоцитопении) в течение 2 недель до приема первой дозы; В течение 1 недели перед первым введением она принимала китайские травяные лекарства или китайские патентованные лекарства с противоопухолевыми показаниями.
10. Использование системного глюкокортикоида или другого иммунодепрессанта в течение одной недели до первоначального введения системного глюкокортикоида (т.е. не более 10 мг преднизона в день или эквивалентная доза другого глюкокортикоида), которые не включают назальный спрей, ингаляции или другие местные дозы глюкокортикоидов или физиологические дозы, допускающие симптомы одышки из-за таких заболеваний, как хроническая обструктивная болезнь легких, и временное применение глюкокортикоидов для профилактики аллергии.
11. Живую вакцину вводили в течение 30 дней после первой дозы или планировали на весь период исследования.
12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требует системного лечения в течение последних двух лет (например, использование препаратов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов, иммуносупрессивной терапии), заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не показана. считается системным лечением.
13. Активный или предшествующий анамнез четко выраженного воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея.
14. Иммунодефицит в анамнезе, положительный результат на антитела к ВИЧ, длительный прием системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов.
15. Субъекты с установленным активным туберкулезом (ТБ) и подозрением на активный туберкулез должны быть исключены из клинического обследования.
16. Известная активная сифилисная инфекция.
17. Известная история трансплантации органов и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
18. Неинфекционная пневмония в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, требующее системной терапии глюкокортикоидами, или наличие неинфекционной пневмонии в настоящее время.
19. Тяжелая инфекция возникла в течение 4 недель до введения первой дозы, включая, помимо прочего, осложнения, сепсис или тяжелую пневмонию, требующую госпитализации; Активная инфекция (исключая противовирусную терапию гепатита В или С), получившая системную противоинфекционную терапию в течение 2 недель до введения первой дозы.
20. Субъекты с активным гепатитом B, не получавшие лечения (HBsAg-положительный и HBV-ДНК > 1000 копий/мл (200 МЕ/мл или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше) должны были получать анти-hbv-терапию во время исследуемого лечения пациентов с гепатитом. B и субъекты с активным гепатитом С (положительные антитела к ВГС и уровни РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).
21. Те, у кого была серьезная хирургическая процедура или серьезная травма в течение 30 дней до введения первой дозы, или у которых был план серьезного хирургического вмешательства в течение 30 дней после первой дозы (по усмотрению исследователя); Незначительные местные процедуры (за исключением катетеризации центральных вен через периферическую венепункцию и имплантацию внутривенного порта) выполнялись в течение 3 дней перед введением первой дозы.
22. Известно наличие метастазов в ЦНС, менингеальных метастазов, метастазов в спинной мозг или компрессии.
23. Субъекты с клиническими симптомами или повторным дренированием плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита.
24. В настоящее время существуют неконтролируемые сопутствующие заболевания, к ним относятся, помимо прочего, симптоматическая сердечная недостаточность (2-я степень или выше в соответствии с функциональным классом Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия, острая ишемия миокарда, плохо контролируемые аритмии, декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, неконтролируемые метаболические нарушения, тяжелая активная язвенная болезнь или гастрит, психиатрические/социальные состояния, которые могут ограничить способность субъектов соблюдать требования исследования или повлиять на их способность предоставить письменное информированное согласие.
25. Неконтролируемая гипертензия, систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. после оптимального лечения, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
26. В анамнезе миокардит, кардиомиопатия и злокачественная аритмия. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность или сосудистые заболевания (например, разрыв аневризмы аорты), требующие госпитализации в течение 12 месяцев после приема первой дозы, или другие поражения сердца (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда), которые могут повлиять на оценку безопасности. исследуемого препарата.
27. Пищевод Варикозно расширенное венозное расширение вен желудка, тяжелые язвы, незаживающие раны, перфорация желудочно-кишечного тракта, брюшной свищ, желудочно-кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс, острое желудочно-кишечное кровотечение, обширная резекция кишечника (частичная или обширная колэктомия с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея.
28. Любое артериальное тромбоэмболическое событие, NCI CTCAE версии 5.0, степень 3 или выше, венозная тромбоэмболия, транзиторная церебральная ишемия или нарушение мозгового кровообращения произошло в течение 6 месяцев до приема первой дозы.
29. Острое обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 1 месяца после первой дозы.
30. Пациенты с любыми признаками кровотечения конституции, независимо от степени тяжести; пациентам с любым кровотечением или кровотечением ≥ 3 степени по CTCAE в течение 4 недель до приема первой дозы.
31. Текущая визуализация или клинические проявления желудочно-кишечной непроходимости, включая неполную непроходимость.
32. Тяжелая склонность к кровотечениям или коагулопатия, или прием тромболитической терапии. Аспирин (>325 мг в день) или дипиримидин, тиклопидин, клопидогрел и цилостазол в настоящее время используются или использовались недавно (в течение 10 дней до приема первой дозы исследуемого препарата), а также антикоагулянты, требующие контроля МНО (например, варфарин).
33. Визуализация показала, что опухоль окружила или прорастала важные кровеносные сосуды, или что она с высокой вероятностью может прорастать важные кровеносные сосуды и вызывать фатальное массивное кровотечение во время последующего исследования, сдавливание верхней полой вены, нижней полой вены или инвазию в сердце.
34. Токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии не исчезла и определяется как токсичность, которая не вернулась к уровню 0 или 1 по шкале NCI CTCAE версии 5.0 или к уровням, указанным в критериях включения/исключения; За исключением алопеции и последствий нейротоксичности, связанных с предыдущей терапией платиной. Для субъектов, у которых развивается необратимая токсичность и не ожидается ухудшение состояния после приема исследуемого препарата (например, потеря слуха), они могут быть включены в исследование после консультации с судебно-медицинским экспертом.
35. Местное или системное заболевание, вызванное доброкачественной опухолью или заболеванием или симптомами, вторичными по отношению к опухоли, и может привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости; Такие как рак лейкемоидной реакции (количество лейкоцитов > 20 × 10 ^ 9 л), кахексия (известная как потеря веса более 10% за 3 месяца до скрининга) и т. д.
36. Известные психические заболевания, злоупотребление психоактивными веществами, алкоголем или наркотиками.
37. Женщины, которые беременны или кормят грудью. Наличие какого-либо заболевания, лечения или лабораторных отклонений в прошлом или настоящем может исказить результаты исследования, повлиять на участие участника в исследовании или может не отвечать интересам участника.