Фаза Ib/II исследования занидатамаба в комбинации с тукатинибом и химиотерапией при HER2-положительном распространённом раке молочной железы (JAZMINE)

Критерии включения:

1. Участники должны быть способны понимать цель исследования и подписать письменное информированное согласие (ИС) до начала специфических процедур протокола.
2. Участники женского или мужского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания ИС.
3. Индекс общего состояния по шкале ECOG 0-1.
4. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель на момент скрининга.
5. Неоперабельное местно-распространенное или метастатическое заболевание, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ), которое не подлежит резекции с лечебной целью.
6. Локально подтвержденный HER2-положительный рак молочной железы (оценка по иммуногистохимии [ИГХ] 3+ или оценка по ИГХ 2+ с подтверждением амплификации HER2 методом гибридизации in situ [ГИС]) в соответствии с критериями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP) 2018 года по последнему проанализированному биопсийному материалу.
7. Измеримое заболевание по критериям RECIST v.1.1.
8. Все участники должны иметь прогрессирование заболевания после как минимум одной, но не более трех линий анти-HER2-терапии по поводу распространенного заболевания.

9. Способность предоставить наиболее доступные блоки опухолевой ткани, фиксированной формалином и залитой в парафин (ФФПЭ), на момент включения.

   Примечание: Если архивный образец недоступен, возможность включения участника следует обсудить с медицинским монитором.

10. Способность предоставлять образцы крови в установленные временные точки.

11. Участник должен иметь адекватную функцию костного мозга, свертывающей системы, печени и почек:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10³/мкл, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10³/мкл и гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл. Переливание должно быть выполнено ≥ 14 дней до начала терапии для установления адекватных гематологических параметров независимо от трансфузионной поддержки. Участники с хронической анемией (кроме аутоиммунной гемолитической анемии), требующей периодических переливаний эритроцитарной массы, могут быть включены.
    • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН), если только участник не принимает препараты, известные своим влиянием на МНО и АЧТВ (Примечание: Варфарин и другие производные кумарина запрещены).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН или ≤ 3,0 × ВГН для участников с синдромом Жильбера (если конъюгированный билирубин ≤ 1,5 × ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН (для участников с метастазами в печени допустимы АСТ и АЛТ ≤ 5,0 × ВГН).
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями.

12. Участницы детородного потенциала должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения.

    Примечание: Женщина считается имеющей детородный потенциал, т.е. фертильной, с момента менархе до постменопаузы, если только она не является перманентно стерильной. Методы перманентной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Для участниц с гормональным профилем, соответствующим менопаузальному статусу, этот вопрос будет обсуждаться с медицинским монитором.

13. Участницы детородного потенциала и участники мужского пола с партнершей детородного потенциала должны согласиться использовать два метода контрацепции с частотой неудач менее 1% в год, начиная со скрининга, на протяжении всего исследования и в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

    Примечание: См. Раздел 8.4.2 для разрешенных методов контрацепции.

14. Участницы должны воздерживаться от донорства ооцитов и грудного вскармливания, а участники мужского пола не должны сдавать или хранить сперму, начиная со скрининга, на протяжении всего исследования и в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
15. Участники должны быть доступны для лечения и контрольных визитов.

Специфические критерии включения для метастазов в головной мозг (МГМ):

1. Стабильные МГМ определялись как МГМ, остававшиеся рентгенологически стабильными в течение ≥4 недель после завершения лечения.
2. Нелеченные МГМ без немедленной необходимости в локальной терапии. Для участников с нелеченными поражениями ЦНС > 2,0 см по данным контрастной МРТ головного мозга на скрининге требуется обсуждение и одобрение медицинского монитора до включения.
3. МГМ, прогрессировавшие после локальной терапии ЦНС, без клинических показаний для немедленного повторного проведения локальной терапии.
4. Периоды отмывки до первого дня приема препарата составляли >7 дней для стереотаксической радиохирургии (СРХ) или гамма-ножа и >24 дней для облучения всего головного мозга (ОВГМ) соответственно. Использование системных кортикостероидов для контроля симптомов МГМ не допускается, если общая суточная доза > 2 мг дексаметазона (или эквивалента). Однако участники, получающие хроническую стабильную дозу ≤ 2 мг дексаметазона (или эквивалента) в сутки, могут быть включены после обсуждения и одобрения медицинским монитором. Участники, получающие противосудорожную терапию, должны находиться на стабильном режиме дозирования в течение ≥ 14 дней до первой дозы исследуемого лечения.

Специфический критерий включения для фазы II: По крайней мере 50% участников, включенных в фазу II, должны иметь МГМ.

Критерии исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании, интервенционном или наблюдательном, до визита безопасности данного исследования.

   Примечание: Участие в ретроспективных исследованиях или анализе данных разрешено.

2. Получение любого системного противоопухолевого лечения (включая гормональную терапию), облучения вне ЦНС или экспериментального агента в течение ≤ 3 недель до первой дозы исследуемого лечения.

   Примечание: Для паллиативного облучения вне ЦНС может быть приемлем более короткий период отмывки. Это должно оцениваться индивидуально и обсуждаться с медицинским монитором.

3. Предыдущее лечение капецитабином и эрибулином.
4. Известное или подозреваемое лептоменингеальное заболевание (ЛМЗ), задокументированное исследователем.
5. Распространенное, симптомное, висцеральное поражение, представляющее риск жизнеугрожающих осложнений в краткосрочной перспективе (включая массивные неконтролируемые выпоты [плевральные, перикардиальные, перитонеальные] или легочный лимфангиит).
6. Получение живой вакцины в течение 4 недель до включения.
7. Анамнез предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга, стволовых клеток или солидного органа.

8. Периоды отмывки для предшествующих противоопухолевых терапий до рандомизации следующие:

   • Предшествующие терапии химиотерапией и/или моноклональными антителами, включая антитело-конъюгаты с лекарственными средствами (АКЛС): период отмывки до 3 недель.
   • Предшествующие терапии малыми молекулами таргетных препаратов: период отмывки ≤ 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
   • Период отмывки для эндокринной терапии не требуется.
   • Период отмывки для агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона не требуется.

9. Необходимость постоянной терапии любыми запрещенными препаратами, перечисленными в протоколе.

   Примечание: Обратитесь к инструкции по применению каждого из исследуемых препаратов для получения информации о любых дополнительных запрещенных сопутствующих лекарствах.

10. Известная аллергия или реакция гиперчувствительности к любым исследуемым лекарственным препаратам (ИЛП) или входящим в их состав веществам, включая жизнеугрожающую гиперчувствительность к моноклональным антителам или эксципиентам в занидатамабе.
11. Текущая клинически значимая токсичность, связанная с предшествующими противоопухолевыми терапиями, которая не разрешилась до степени ≤ 1 по определению Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) США версии 5.0 (v.5.0) (за исключением алопеции или других токсичностей, которые, по мнению исследователя, не представляют риска безопасности для участника).
12. Наличие сопутствующего злокачественного новообразования или злокачественного новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением карциномы in situ шейки матки, базальноклеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи, которые были ранее пролечены с лечебной целью. Для других раков, считающихся имеющими низкий риск рецидива, требуется обсуждение с медицинским монитором Спонсора.
13. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения или ожидание необходимости в крупной операции в ходе исследования.

14. Наличие клинически значимого сердечного заболевания, такого как:

    • Желудочковая аритмия, требующая терапии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяется как стойкое систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. на фоне приема антигипертензивных препаратов).
    • Любой анамнез симптомной застойной сердечной недостаточности (ЗСН), классифицируемой как II–IV функциональный класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или любой ЗСН степени ≥2, связанной с предшествующей терапией. Участники с ЗСН степени 1 от предшествующего лечения могут быть включены только в том случае, если состояние полностью разрешилось на момент скрининга.
    • Наличие удлинения интервала QTc степени ≥2 по данным электрокардиограммы (ЭКГ) на скрининге.

    • Состояния, потенциально приводящие к лекарственному удлинению интервала QT или torsade de pointes:

      1. Врожденный или приобретенный синдром удлиненного интервала QT.
      2. Семейный анамнез внезапной смерти.
      3. Анамнез лекарственного удлинения интервала QT в прошлом.
      4. Текущее использование лекарств с известным и общепризнанным связанным риском удлинения интервала QT.
    • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, определенная с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) или многофотонной эмиссионной томографии (MUGA), документированная в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.
15. Наличие анамнеза неинфекционной интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита, потребовавшего назначения стероидов, наличие текущей ИБЛ/пневмонита или подозрения на ИБЛ/пневмонит, которое нельзя исключить с помощью визуализации на скрининге.
16. Клинически тяжелое нарушение функции легких в результате сопутствующих легочных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, любыми фоновыми легочными расстройствами (например, тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев до включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], рестриктивная болезнь легких, плевральный выпот, поствоспалительный фиброз легких после COVID-19 и т.д.), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т.д.) или предшествующая пневмонэктомия.
17. Наличие периферической нейропатии степени ≥2.
18. Известный анамнез клинически значимого кровотечения, тромбоза, кишечной непроходимости или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 3 месяцев до начала исследования.
19. Известная активная инфекция вирусом гепатита B (ВГВ) или вирусом гепатита C (ВГС). Участники с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяется как отрицательный тест на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и положительный тест на антитела к ядерному антигену гепатита B [anti-HBc], сопровождаемый отрицательным тестом на ДНК ВГВ) могут быть включены. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС могут быть включены только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.

20. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). I. Примечание: Участники с ВИЧ, получающие антиретровирусную терапию (АРТ), с хорошо контролируемой ВИЧ-инфекцией/заболеванием, допускаются.

    II. Участники на АРТ должны иметь количество CD4+ T-лимфоцитов ≥ 350 клеток/мм³ на момент скрининга.

    III. Участники на АРТ должны достигнуть и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 копий/мл или нижнего предела квалификации (ниже предела обнаружения) с использованием локально доступного анализа на момент скрининга и в течение как минимум 12 недель до скрининга.

    IV. Участники на АРТ должны находиться на стабильном режиме, без изменений в препаратах или коррекции дозы, в течение как минимум 4 недель до вступления в исследование.

    V. Комбинация режима АРТ не должна содержать какие-либо лекарства, которые могут взаимодействовать с исследуемым лечением.

21. Другая системная неконтролируемая инфекция на момент включения.
22. Наличие известного дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Это должно быть проверено перед лечением капецитабином в соответствии с текущими рекомендациями.
23. Неспособность глотать таблетки или значительное желудочно-кишечное заболевание, которое препятствует адекватному пероральному всасыванию лекарств.
24. Любое другое серьезное медицинское состояние и/или отклонение в клинических лабораторных тестах, которое, по мнению Исследователя, препятствует безопасному участию и завершению исследования участником.

Специфический критерий исключения для фазы II

• Предыдущее лечение ингибиторами тирозинкиназы HER2 (ИТК).