Пембролизумаб в комбинации с кавитацией микропузырьков, индуцированной ультразвуком, при раке головы и шеи

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать всем следующим критериям включения для участия в исследовании:

  1. Пациенты с патологически подтвержденным HPV-негативным рецидивирующим/метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (R/M HNSCC) по критериям стадирования AJCC 8-го издания, с оценкой CPS > 1.
  2. Целевое поражение доступно для ультразвукового исследования, биопсии и измеримо как минимум в одном измерении согласно критериям RECISTv1.1.
  3. Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет.
  4. Общее состояние по шкале ECOG 0-2.
  5. По оценке лечащего врача, ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 6 месяцев.

  6. Адекватная функция органов:

     1. Абсолютное количество нейтрофилов 1500/мкл или более;
     2. Тромбоциты 100 000/мкл или более;
     3. Гемоглобин 8 г/дл или более;
     4. Билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть <3 мг/дл);
     5. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × верхней границы нормы.
  7. Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови или мочи на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ), который также должен быть подтвержден как отрицательный в течение 28 дней до начала приема исследуемых препаратов.
  8. Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции для предотвращения беременности в течение 90 дней после последнего приема исследуемых препаратов. «Женщины репродуктивного возраста» определяются как любые женщины, у которых началась менструация и которые не подвергались хирургической стерилизации (гистерэктомия, перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Менопауза определяется клинически как 12 месяцев аменореи у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документированный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке менее 40 мМЕ/мл.
  9. Мужчины репродуктивного возраста, ведущие половую жизнь с женщинами репродуктивного возраста, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим исследуемые препараты, будет рекомендовано придерживаться контрацепции в течение 90 дней после последнего приема исследуемых препаратов. Мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.
  10. Информированное согласие: все участники должны понимать и подписать документ информированного согласия.

Критерии исключения:

• Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в этом исследовании:

  1. Пациенты с HPV-позитивным или p16-позитивным плоскоклеточным раком.
  2. Предыдущее лечение антителами против PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или CTLA-4.
  3. Любая история аллергии на компоненты исследуемого препарата, включая полиэтиленгликоль или лекарства, содержащие полиэтиленгликоль.

  4. Пациенты со следующими сердечными состояниями или историей:

     1. Пациенты с известной историей анатомических право-левых, двунаправленных или транзиторных право-левых сердечных шунтов.
     2. Пациенты с сердечной недостаточностью III класса или выше по NYHA, нестабильным ангинальным синдромом или активной болью в груди.
     3. Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление ≥ 200 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст.) или артериальная гипотензия (определяется как систолическое артериальное давление ≤ 90 мм рт. ст.).
     4. Пациенты, перенесшие STEMI или NSTEMI в течение последних 6 месяцев.
     5. QTc >500 по коррекции Фридериции.
     6. Пациенты с историей желудочковой аритмии, которая не была скорректирована установкой PPM или ICD.
  5. Любые сопутствующие злокачественные новообразования: исключения включают — базальноклеточный рак кожи, хронический лимфолейкоз, меланому in situ, плоскоклеточный рак кожи вторичной локализации, поверхностный рак мочевого пузыря или рак шейки матки in situ, прошедшие потенциально излечивающую терапию. Пациенты с историей других предшествующих злокачественных новообразований должны были пройти лечение с целью излечения и оставаться без признаков заболевания в течение 2 лет после постановки диагноза.
  6. Любая неразрешенная токсичность CTCAEv5.0 степени ≥2 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений, определенных в критериях включения. Пациенты с нейропатией степени ≥2 будут оцениваться индивидуально после консультации с врачом исследования. Пациенты с необратимой токсичностью, которая, как разумно ожидается, не усугубится лечением анти-PD-1 терапией, могут быть включены только после консультации с врачом исследования.
  7. Любые участники с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (> 10 мг ежедневно в эквиваленте преднизолона) или другими иммуносупрессивными препаратами в течение 28 дней до введения исследуемого препарата, или с предшествующей историей аллогенной трансплантации органов.
  8. Любое активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д.) не считается формой системного лечения.
  9. Пациенты не должны получать никакие другие исследуемые агенты; не должны участвовать в исследовании исследуемого агента или использовать исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы Пембролизумаба плюс Дефинити.
  10. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь, текущей или активной инфекцией, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией, нестабильной стенокардией, сердечной аритмией, интерстициальным заболеванием легких, серьезными хроническими желудочно-кишечными состояниями, связанными с диареей, или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
  12. Пациенты не должны быть беременными или кормящими.
  13. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая клинический анамнез, физикальное обследование и рентгенологические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие антител к ядерному антигену гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту C (HCV) имеют право на участие только в случае отрицательного результата ПЦР на РНК HCV.
  14. Любые нелеченые метастазы в головной мозг, которые могут считаться активными.
  15. История пневмонита в течение последних 5 лет.