НАЗВАНИЕ: Менее интенсивная терапия для детей с неходжкинской лимфомой

ЦЕЛИ:

• Подтвердить ранее обнаруженную превосходную выживаемость для пациентов с низким уровнем риска (группа А) с В-клеточной лимфомой/лейкемией, получавших лечение по схеме LMB 89.
• Убедитесь, что хорошая бессобытийная выживаемость сохраняется у пациентов с промежуточным риском (группа B) при снижении дозы циклофосфамида (CTX) или количества схем, содержащих CTX.
• Убедитесь, что хорошая бессобытийная выживаемость сохраняется у пациентов с высоким риском (группа C), несмотря на снижение доз во время консолидирующей терапии и меньшее количество поддерживающих курсов, а для пациентов с поражением ЦНС дополнительное внутривенное и интратекальное введение метотрексата вместо краниального облучение.
• Мониторинг выживаемости и бессобытийной выживаемости всех пациентов, зарегистрированных до первого курса химиотерапии.
• Сравните выживаемость и бессобытийную выживаемость пациентов группы С с поражением ЦНС с результатами пациентов, получавших лечение в исследовании LMB 89.
• Сравните бессобытийную выживаемость и выживаемость пациентов с крупноклеточной и Беркиттоподобной лимфомой.
• Мониторинг долгосрочной токсичности у пациентов, получавших лечение в этом исследовании, включая фертильность, кардиотоксичность и вторичное злокачественное новообразование.
• Далее охарактеризовать биологию детской мелкоклеточной лимфомы с точки зрения лекарственной устойчивости (т. е. активности топоизомеразы II и МЛУ), вирусной ассоциации (т. е. вируса Эпштейна-Барр, вируса иммунодефицита человека, вируса герпеса человека 6) и специфических транслокаций точек разрыва. (т. е. IgH и C-myc) согласно сопутствующему исследованию CCG-B944.
• Дальнейшая характеристика биологии зрелой В-клеточной лимфомы у детей согласно исследованиям UKCCSG.

ПЛАН: Это рандомизированное исследование. Пациенты стратифицированы в соответствии с участвующей группой (UKCCSG против SFOP против CCG), гистологией (крупноклеточная против мелкоклеточной нерасщепленной клетки), группой риска (группа A против группы B против группы C). Стадия III Пациенты группы B далее стратифицируются в соответствии со стадией Мерфи (стадии I/II против III против III/IV) и по ЛДГ (менее чем в два раза по сравнению с нормой в два раза или выше). Пациенты группы C дополнительно стратифицированы на основе наличия заболевания ЦНС (да или нет).

Пациентов с резецированной стадией I и резекцией только брюшной полости стадии II лечат по схеме группы А. Пациентов с нерезецированной стадией I/II, стадией III или ЦНС-негативной стадией IV с менее чем 25% бластов в костном мозге лечат по схеме группы В. Пациенты с 25% или более бластов в костном мозге или с поражением ЦНС (например, бласты L3 в спинномозговой жидкости, паралич черепных нервов, клиническая компрессия спинного мозга, изолированное внутримозговое образование или параменингеальное расширение черепа или позвоночника) получают лечение по схеме группы С.

Используются следующие сокращения:

• Цитарабин ARA-C, NSC-63878
• CF Лейковорин кальция, NSC-3590
• COP CTX/VCR/PRED (или PRDL)
• COPAD CTX/VCR/PRED (или PRDL)/DOX
• COPADM CTX/VCR/PRED (или PRDL)/DOX/MTX
• CTX циклофосфамид, NSC-26271
• CYM ARA-C/MTX
• ЦИВЕ АРА-С/ВП-16
• ДОКС Доксорубицин, NSC-123127
• Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF (Amgen), NSC-614629
• УВ Гидрокортизон, NSC-10483
• HD Высокая доза
• МТХ Метотрексат, NSC-740
• PRDL Преднизолон, NSC-9900
• ПРЕДНИЗОН, NSC-10023
• Тройная интратекальная химиотерапия TIT (IT MTX/IT HC/IT ARA-C)
• Видеомагнитофон Винкристин, NSC-67574
• ВП-16 Этопозид, NSC-141540

Режим группы А (пациенты с низким риском)

• Индукция: пациенты получают ХОБАД: VCR в/в в 1 и 6 дни, пероральный PRED (или в/в) два раза в день в 1-5 дни, затем постепенное снижение в течение 3 дней, CTX в/в в течение 15 минут каждые 12 часов в дни 1-3 и DOX IV в течение 6 часов в день 1, начиная с первой дозы CTX. Г-КСФ подкожно вводят до восстановления кроветворения, начинающегося с 7-го дня. Пациенты получают повторный курс, начиная с 21-го дня.

Режим группы B (пациенты с промежуточным риском)

• Индукция 1: пациенты получают CTX внутривенно в течение 15 минут в 1-й день, VCR IV в 1-й день и перорально PRED в 1-7 дни, а также MTX IT и HC IT в 1-й день. Пациенты с регрессирующим заболеванием переходят к COPADM. Пациенты без ответа переходят к лечению в группе I схемы группы С.
• COPADM 1: пациенты получают VCR в/в на 8-й день, перорально PRED два раза в день на 8-12-й день, затем снижают дозу в течение 3 дней, MTX в/в в течение 3 часов на 8-й день, перорально CF каждые 6 часов по 12 доз, начиная с 24 часов после начала лечения. MTX, CTX IV в течение 15 минут каждые 12 часов в дни 9-11 и DOX IV в течение 6 часов в день 9, начиная с первой дозы CTX. G-CSF вводят, как в схеме группы А. МТХ ИТ и НС ИТ назначают на 9 и 13 дни.
• Пациенты группы B рандомизируются для 1 из 4 видов лечения после выздоровления и оценки заболевания:

Рука I:

• Индукция 2 (начинается не ранее, чем через 16 дней после начала COPADM 1): Пациенты получают COPADM 2 по той же схеме, что и при COPADM 1 в Индукции 1, за исключением того, что CTX повышен. G-CSF вводят, как в схеме группы А. Пациенты получают MTX IT и HC IT на 2 и 6 дни.
• Консолидация: пациенты получают CYM: MTX внутривенно в течение 3 часов в 1-й день, перорально CF каждые 6 часов, максимум 12 доз, начиная с 24 часов после начала MTX, и ARA-C внутривенно в течение 24 часов в дни 2-6. Пациенты получают ТИТ: МТХ ИТ на 2-й день, НС ИТ на 2-й и 7-й дни и АРА-С ИТ на 7-й день.
• Ответ оценивают после выздоровления с резекцией остаточных масс. Если гистология отрицательна, пациенты переходят ко второму курсу CYM. Если гистология положительна, пациенты переходят к CYVE в группе I схемы лечения группы C.
• Поддерживающая терапия: пациенты получают COPADM 3, как и COPADM 1 в индукции 1, за исключением того, что CTX IV вводят в течение 30 минут на 2 и 3 дни, а MTX IT и HC IT вводят на 2 день.

Рука II:

• Индукция 2: пациенты получают COPADM 2, как в группе I схемы лечения группы B. G-CSF вводят, как в схеме группы А. МТХ ИТ и НС ИТ вводятся так же, как и в индукции 1.
• Консолидация: пациенты получают CYM, TIT и оценку ответа, как в группе I схемы группы B.
• Поддерживающая терапия: пациенты не получают поддерживающей терапии.

Рука III:

• Индукция 2: пациенты получают COPADM 2, как и COPADM 1 в индукции 1. G-CSF вводят, как в схеме группы А. Пациенты получают MTX IT и HC IT, как и в индукции 1.
• Консолидация: пациенты получают CYM, TIT и оценку ответа, как в группе I схемы группы B.
• Поддерживающая терапия: пациенты получают COPADM 3, как и в группе I схемы лечения группы B. Пациенты получают MTX IT и HC IT на 2-й день.

Рука 4:

• Индукция 2: пациенты получают COPADM 2, как и COPADM 1 в индукции 1. G-CSF вводят, как в схеме группы А. Пациенты получают MTX IT и HC IT, как и в индукции 1.
• Консолидация: пациенты получают CYM, TIT и оценку ответа, как в группе I схемы группы B.
• Поддерживающая терапия: пациенты не получают поддерживающей терапии.

Режим группы C (пациенты высокого риска)

• Индукция: пациенты получают КОП, как при индукции 1 схемы группы В, ТИТ в дни 1, 3 и 5 и пероральный CF каждые 12 часов в дни 2 и 4. Ответ опухоли оценивают на 7-й день, и решения о лечении принимаются следующим образом. в индукции 1 режима группы B. Пациенты получают COPADM 1, как и COPADM 1, в режиме индукции 1 схемы группы B, за исключением того, что HD MTX IV вводится в течение 4 часов в день 1. G-CSF вводят, как в схеме группы А. ТИТ проводят на 2, 4 и 6 дни. Пациенты получают COPADM 2, как и COPADM 2, в группе I схемы группы B, индукция 2, за исключением того, что HD MTX IV вводится в течение 4 часов в день 1. G-CSF вводят, как в схеме группы А. Пациенты получают ТИТ на 2, 4 и 6 дни.
• После выздоровления и оценки заболевания пациентов рандомизируют в 1 из 2 групп лечения:

Рука I:

• Консолидация: пациенты получают CYVE: ARA-C в/в в дни 1-5 и VP-16 в/в в течение 2 часов в дни 2-5. G-CSF вводят, как в схеме группы А. Для пациентов с заболеваниями ЦНС: ИТ метотрексат и ИТ HC в 1-й день, за 6 часов до начала ARA-C, HD MTX в/в в течение 4 часов, примерно на 18-й день, пероральный CF каждые 6 часов, максимум 12 доз, начиная с 24. часов после начала MTX и TIT до начала CF.
• Ответ оценивают после выздоровления с резекцией остаточных масс. Пациенты с полным ответом получают второй курс CYVE (без HD MTX/CF), начиная через 1 неделю после HD MTX.

• Поддерживающая (28 дней между курсами):

  • Курс 1: пациенты получают COPADM, как в группе I поддерживающей схемы группы B, за исключением того, что HD MTX вводят так же, как в группе C Induction, а TIT назначают на 2-й день вместо MTX IT и HC.
  • Курс 2: пациенты получают CYVE: ARA-C внутривенно каждые 12 часов в дни 1-5 и VP-16 внутривенно в течение 90 минут в дни 1-3.
  • Курс 3: пациенты получают ХОБАД, как и в группе B, индукция 1, за исключением того, что CTX IV вводят в течение 30 минут в дни 1 и 2.
  • Курс 4: пациенты получают лечение, идентичное курсу 2.

Рука II:

• Консолидация: пациенты получают Mini-CYVE: ARA-C внутривенно в дни 1-5 и VP-16 внутривенно в течение 1 часа в дни 2-5. G-CSF вводят, как в схеме группы А. Для пациентов с заболеванием ЦНС: ИТ метотрексат и ИТ HC, как в группе I схемы лечения группы C, и HD MTX, CF и TIT, как в группе I схемы лечения группы C.
• Ответ оценивают после выздоровления с резекцией остаточных масс. Пациенты с полным ответом получают второй курс CYVE (без HD MTX и CF), начиная через 1 неделю после HD MTX.
• Поддерживающая терапия: пациенты получают COPADM и TIT, как и в группе I схемы группы C в курсе 1, только в течение 1 курса.

Пациенты наблюдаются каждые 3 месяца в течение 6 месяцев, каждые 6 месяцев в течение 2,5 лет, а затем ежегодно.

ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ НАБЛЮДЕНИЕ: Всего в этом исследовании в течение 5 лет будет набрано 900 пациентов. Ожидается, что ежегодный прирост составит 20 пациентов группы А, 115 пациентов группы В и 45 пациентов группы С.