TITEL: Weniger intensive Therapie für Kinder mit Non-Hodgkin-Lymphom

ZIELE:

• Bestätigen Sie die zuvor gefundene hervorragende Überlebenszeit für Patienten mit niedrigem Risiko (Gruppe A) mit B-Zell-Lymphom/Leukämie, die mit dem LMB 89-Schema behandelt wurden.
• Überprüfen Sie, ob bei Patienten mit mittlerem Risiko (Gruppe B) ein gutes ereignisfreies Überleben erhalten bleibt, wenn die Dosis von Cyclophosphamid (CTX) oder die Anzahl der CTX-haltigen Regime reduziert wird.
• Verifizieren Sie, dass bei Hochrisikopatienten (Gruppe C) trotz Dosisreduktion während der Konsolidierungstherapie und einer reduzierten Anzahl von Erhaltungszyklen und bei Patienten mit ZNS-Beteiligung zusätzliches intravenöses und intrathekales Methotrexat anstelle von kranialem Methotrexat ein gutes ereignisfreies Überleben beibehalten wird Bestrahlung.
• Überwachen Sie das Überleben und das ereignisfreie Überleben aller Patienten, die vor dem ersten Chemotherapie-Zyklus registriert wurden.
• Vergleichen Sie das Überleben und das ereignisfreie Überleben von Patienten der Gruppe C mit ZNS-Beteiligung mit den Ergebnissen von Patienten, die in der LMB 89-Studie behandelt wurden.
• Vergleichen Sie das ereignisfreie Überleben und das Überleben von Patienten mit großzelligem und Burkitt-Lymphom und Burkitt-ähnlichem Lymphom.
• Überwachen Sie die Langzeittoxizität bei Patienten, die in dieser Studie behandelt wurden, einschließlich Fertilität, Kardiotoxizität und sekundärer Malignität.
• Charakterisieren Sie die Biologie des kleinzelligen Lymphoms im Kindesalter in Bezug auf Arzneimittelresistenz (d. h. Topoisomerase II und MDR-Aktivität), virale Assoziation (d. h. Epstein-Barr-Virus, menschliches Immunschwächevirus, menschliches Herpesvirus 6) und spezifische Bruchpunkttranslokationen (d. h. IgH und C-myc) pro Begleitstudie CCG-B944.
• Weitere Charakterisierung der Biologie des reifen B-Zell-Lymphoms im Kindesalter anhand von UKCCSG-Studien.

ÜBERBLICK: Dies ist eine randomisierte Studie. Die Patienten werden nach Teilnehmergruppe (UKCCSG vs. SFOP vs. CCG), Histologie (großzellig vs. kleinzellig, nicht gespalten) und Risikogruppe (Gruppe A vs. Gruppe B vs. Gruppe C) stratifiziert. Patienten der Gruppe B im Stadium III werden weiter stratifiziert nach dem Murphy-Stadium (Stadien I/II vs. III vs. III/IV) und nach LDH (weniger als zweimal normal vs. zweimal normal oder höher). Patienten der Gruppe C werden basierend auf dem Vorhandensein einer ZNS-Erkrankung weiter stratifiziert (ja vs. nein).

Patienten mit reseziertem Stadium I und reseziertem Nur-Abdomen-Stadium II werden mit dem Gruppe-A-Schema behandelt. Patienten mit nicht reseziertem Stadium I/II, Stadium III oder ZNS-negativer Erkrankung im Stadium IV mit weniger als 25 % Blasten im Knochenmark werden mit dem Gruppe-B-Schema behandelt. Patienten mit 25 % oder mehr Blasten im Knochenmark oder mit ZNS-Beteiligung (d. h. L3-Blasten im Liquor, Hirnnervenlähmung, klinische Rückenmarkskompression, isolierte intrazerebrale Raumforderung oder parameningeale kraniale oder spinale Extension) werden mit dem Gruppe-C-Schema behandelt.

Folgende Akronyme werden verwendet:

• ARA-C Cytarabin, NSC-63878
• CF Leucovorin-Calcium, NSC-3590
• COP CTX/VCR/PRED (oder PRDL)
• COPAD CTX/VCR/PRED (oder PRDL)/DOX
• COPADM CTX/VCR/PRED (oder PRDL)/DOX/MTX
• CTX Cyclophosphamid, NSC-26271
• CYM ARA-C/MTX
• CYVE ARA-C/VP-16
• DOX Doxorubicin, NSC-123127
• G-CSF Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (Amgen), NSC-614629
• HC Hydrocortison, NSC-10483
• HD-Hochdosis
• MTX Methotrexat, NSC-740
• PRDL Prednisolon, NSC-9900
• PRED Prednison, NSC-10023
• TIT dreifache intrathekale Chemotherapie (IT MTX/IT HC/IT ARA-C)
• VCR Vincristin, NSC-67574
• VP-16 Etoposid, NSC-141540

Behandlungsschema der Gruppe A (Patienten mit geringem Risiko)

• Einleitung: Die Patienten erhalten COPAD: VCR IV an den Tagen 1 und 6, orales PRED (oder IV) zweimal täglich an den Tagen 1–5, dann ausschleichend über 3 Tage, CTX IV über 15 Minuten alle 12 Stunden an den Tagen 1–3 und DOX IV über 6 Stunden an Tag 1, beginnend nach der ersten CTX-Dosis. G-CSF sc wird bis zur hämatopoetischen Erholung, beginnend am 7. Tag, verabreicht. Die Patienten erhalten eine zweite Behandlung, beginnend am 21. Tag.

Behandlungsschema der Gruppe B (Patienten mit mittlerem Risiko)

• Induktion 1: Die Patienten erhalten CTX IV über 15 Minuten an Tag 1, VCR IV an Tag 1 und orales PRED an den Tagen 1–7 sowie MTX IT und HC IT an Tag 1. Patienten mit ansprechender Erkrankung fahren mit COPADM fort. Patienten ohne Ansprechen fahren mit der Behandlung in Arm I des Gruppe-C-Schemas fort.
• COPADM 1: Die Patienten erhalten VCR IV an Tag 8, orales PRED zweimal täglich an den Tagen 8-12, dann ausschleichend über 3 Tage, MTX IV über 3 Stunden an Tag 8, orales CF alle 6 Stunden für 12 Dosen, beginnend 24 Stunden nach Beginn MTX, CTX IV über 15 Minuten alle 12 Stunden an den Tagen 9-11 und DOX IV über 6 Stunden an Tag 9, beginnend nach der ersten CTX-Dosis. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. MTX IT und HC IT werden an den Tagen 9 und 13 verabreicht.
• Patienten der Gruppe B werden nach Genesung und Krankheitsbeurteilung auf 1 von 4 Behandlungen randomisiert:

Arm I:

• Induktion 2 (beginnt frühestens 16 Tage nach Beginn von COPADM 1): Die Patienten erhalten COPADM 2 nach dem gleichen Schema wie COPADM 1 in Induktion 1, außer dass CTX erhöht wird. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. Die Patienten erhalten MTX IT und HC IT an den Tagen 2 und 6.
• Konsolidierung: Die Patienten erhalten CYM: MTX IV über 3 Stunden an Tag 1, orales CF alle 6 Stunden für maximal 12 Dosen, beginnend 24 Stunden nach Beginn der MTX, und ARA-C IV über 24 Stunden an den Tagen 2-6. Die Patienten erhalten TIT: MTX IT an Tag 2, HC IT an den Tagen 2 und 7 und ARA-C IT an Tag 7.
• Das Ansprechen wird nach Genesung mit Resektion von Restmassen beurteilt. Wenn die Histologie negativ ist, fahren die Patienten mit einem zweiten CYM-Zyklus fort. Wenn die Histologie positiv ist, fahren die Patienten mit CYVE in Arm I des Gruppe-C-Regimes fort.
• Erhaltungstherapie: Die Patienten erhalten COPADM 3 wie COPADM 1 in Induktion 1, außer dass CTX IV über 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 verabreicht wird und MTX IT und HC IT an Tag 2 verabreicht werden.

Arm II:

• Induktion 2: Die Patienten erhalten COPADM 2 wie in Arm I des Gruppe-B-Regimes. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. MTX IT und HC IT werden wie in Induktion 1 verabreicht.
• Konsolidierung: Die Patienten erhalten CYM, TIT und Beurteilung des Ansprechens wie in Arm I des Gruppe-B-Regimes.
• Erhaltungstherapie: Patienten erhalten keine Erhaltungstherapie.

Arm III:

• Induktion 2: Patienten erhalten COPADM 2 wie COPADM 1 in Induktion 1. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. Die Patienten erhalten MTX IT und HC IT wie in Induktion 1.
• Konsolidierung: Die Patienten erhalten CYM, TIT und Beurteilung des Ansprechens wie in Arm I des Gruppe-B-Regimes.
• Erhaltungstherapie: Die Patienten erhalten COPADM 3 wie in Arm I des Gruppe-B-Regimes. Die Patienten erhalten an Tag 2 MTX IT und HC IT.

Arm IV:

• Induktion 2: Patienten erhalten COPADM 2 wie COPADM 1 in Induktion 1. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. Die Patienten erhalten MTX IT und HC IT wie in Induktion 1.
• Konsolidierung: Die Patienten erhalten CYM, TIT und Beurteilung des Ansprechens wie in Arm I des Gruppe-B-Regimes.
• Erhaltungstherapie: Patienten erhalten keine Erhaltungstherapie.

Behandlungsschema der Gruppe C (Hochrisikopatienten)

• Induktion: Die Patienten erhalten COP wie in Induktion 1 des Gruppe-B-Regimes, TIT an den Tagen 1, 3 und 5 und orales CF alle 12 Stunden an den Tagen 2 und 4. Das Ansprechen des Tumors wird an Tag 7 bewertet und Behandlungsentscheidungen werden wie folgt getroffen in Induktion 1 des Gruppe-B-Schemas. Die Patienten erhalten COPADM 1 wie COPADM 1 in Induktion 1 des Gruppe-B-Schemas, mit der Ausnahme, dass HD MTX IV über 4 Stunden am Tag 1 verabreicht wird. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. TIT wird an den Tagen 2, 4 und 6 verabreicht. Die Patienten erhalten COPADM 2 wie COPADM 2 in Arm I des Gruppe-B-Regimes, Induktion 2, außer HD MTX IV wird über 4 Stunden am Tag 1 verabreicht. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. Die Patienten erhalten TIT an den Tagen 2, 4 und 6.
• Die Patienten werden nach Genesung und Krankheitsbeurteilung einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt:

Arm I:

• Konsolidierung: Die Patienten erhalten CYVE: ARA-C IV an den Tagen 1-5 und VP-16 IV über 2 Stunden an den Tagen 2-5. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. Für Patienten mit ZNS-Erkrankung: MTX IT und HC IT am Tag 1, 6 Stunden vor Beginn der ARA-C, HD MTX IV über 4 Stunden, etwa Tag 18, orales CF alle 6 Stunden für maximal 12 Dosen, beginnend am 24 Stunden nach Beginn von MTX und TIT vor Beginn von CF.
• Das Ansprechen wird nach Genesung mit Resektion von Restmassen beurteilt. Patienten mit vollständigem Ansprechen erhalten eine zweite Behandlung mit CYVE (kein HD MTX/CF), beginnend 1 Woche nach HD MTX.

• Wartung (28 Tage zwischen den Kursen):

  • Kurs 1: Die Patienten erhalten COPADM wie in Arm I der Erhaltungstherapie im Gruppe-B-Regime, mit der Ausnahme, dass HD MTX wie in der Gruppe-C-Induktion verabreicht wird und TIT am Tag 2 anstelle von MTX IT und HC verabreicht wird.
  • Kurs 2: Die Patienten erhalten CYVE: ARA-C IV alle 12 Stunden an den Tagen 1-5 und VP-16 IV über 90 Minuten an den Tagen 1-3.
  • Kurs 3: Die Patienten erhalten COPAD wie in Gruppe B Induktion 1, außer dass CTX IV an den Tagen 1 und 2 über 30 Minuten verabreicht wird.
  • Kurs 4: Patienten erhalten eine Behandlung, die identisch mit Kurs 2 ist.

Arm II:

• Konsolidierung: Die Patienten erhalten Mini-CYVE: ARA-C IV an den Tagen 1-5 und VP-16 IV über 1 Stunde an den Tagen 2-5. G-CSF wird wie im Gruppe-A-Schema verabreicht. Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen: MTX IT und HC IT wie in Arm I des Gruppe-C-Regimes und HD MTX, CF und TIT wie in Arm I des Gruppe-C-Regimes.
• Das Ansprechen wird nach Genesung mit Resektion von Restmassen beurteilt. Patienten mit vollständigem Ansprechen erhalten einen zweiten CYVE-Zyklus (kein HD-MTX und CF), beginnend 1 Woche nach HD-MTX.
• Erhaltungstherapie: Die Patienten erhalten COPADM und TIT wie in Arm I des Gruppe-C-Regimes in Kurs 1 nur für 1 Kurs.

Die Patienten werden 6 Monate lang alle 3 Monate, 2,5 Jahre lang alle 6 Monate und danach jährlich nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Innerhalb von 5 Jahren werden insgesamt 900 Patienten für diese Studie aufgenommen. Es wird erwartet, dass jährlich 20 Patienten der Gruppe A, 115 Patienten der Gruppe B und 45 Patienten der Gruppe C hinzukommen.